TGF-β1在纤维化进展中的研究：一种针对结合蛋白抗体的探索

研究背景

纤维化是众多疾病（如慢性肾病、非酒精性脂肪肝炎和特发性肺纤维化）预后不良的主因。尽管医学需求巨大，但直接靶向纤维化进展一直面临挑战。其中，转化生长因子-β（TGF-β）途径是推动纤维化的核心分子机制之一，在肺、肝和肾纤维化中的潜在有效性已被多项前期临床研究所证实。然而，安全靶向TGF-β途径一直具有挑战性。目前，靶向所有三种同源的TGF-β生长因子（TGF-β1，TGF-β2和TGF-β3）或其共有受体的抗体或激酶抑制剂，已在啮齿动物和灵长类模型中出现严重心血管瓣膜病变，导致了该领域临床研究剂量的调整和进一步发展的限制。尽管如此，靶向TGF-β途径仍然具有潜力，随后一代治疗方法集中在更具选择性的策略上，以减少安全顾虑。

研究来源

本研究由Justin W. Jackson等人发起，来自Scholar Rock公司和ToxStrategies LLC。研究成果已于2024年7月9日发表于《科学信号（Sci. Signal.）》杂志。

研究流程

研究共涉及以下几个步骤：

a) 研究纤维化在多种疾病中的作用，特别是关注TGF-β途径； b) 开发一种选择性抗体，其能够结合并抑制由latent TGF-β-binding proteins (LTBPs)呈递的TGF-β1的激活； c) 在啮齿动物肾纤维化模型中评估该抗体的安全性和有效性； d) 通过结构研究阐明抗体的选择性，并提出可能的作用机制。

研究结果

研究发现抗体LTBP-49247能特异性结合并抑制LTBP-呈递的TGF-β1激活，而不与GARP或LRRC33呈递的TGF-β1结合。根据LRRs结构，LTBP-49247的选择性可能源于对TGF-β1潜在复合物中LTBP呈递的特异性识别。在两种不同病因的啮齿动物肾脏模型中，LTBP-49247减缓了纤维化进展。此外，长达13周的小鼠毒性研究中，未观察到传统上与TGF-β途径抑制剂相关的毒性。

研究结论及意义

本研究表明，通过特异性抑制TGF-β1的结合蛋白呈递的途径，可以实现安全而有效的纤维化治疗。这为TGF-β途径治疗的策略提供了新方向，或许能避免过去非选择性TGF-β抑制剂的安全风险。LTBP-49247显示出了良好的安全性和有希望的抗纤维化活性，有可能在未来成为治疗纤维化疾病的重要药物。

研究亮点

• LTBP-49247仅针对LTBP-呈递的TGF-β1有效，具有很高的选择性；
• 与靶向所有种类TGF-β1的抗体相比，避免了心脏瓣膜病变等安全风险；
• 在肾脏纤维化的不同病因模型中显示出抗纤维化作用，表明其作用机制具有普适性；
• 长期多次给药后未观察到传统TGF-β途径抑制剂的毒性。

其他值得关注内容

此外，针对LTBPs呈递的TGF-β1治疗策略的进一步开发，可能需要在理解不同TGF-β1表达情况和纤维化病理状态的上下文中进行，为疾病提供个性化治疗。同时，其他潜在的临床应用，如癌症免疫治疗，也有待进一步探索。