ヒト大網特異的な間質線維芽細胞群は、IGFBP2を分泌して脂肪生成を抑制する

背景と研究目的

肥満と代謝性疾患がますます深刻化する中で、脂肪組織の可塑性と異質性が研究のホットスポットとなっています。脂肪組織の異なる部位は、異なる代謝特性を持っています。例えば、皮下脂肪（SC）は代謝的に健康的であると考えられている一方、内臓脂肪（大網脂肪を含む、OM）は代謝的に不健康であると見なされています。小鼠やヒトの脂肪組織における基質血管成分（SVF）細胞の異質性は既に明らかにされていますが、特定の脂肪貯蔵領域における脂肪幹細胞（ASC）および前駆細胞（ASPC）の細胞および機能的変異性についての理解は依然として不十分です。

この知識のギャップを埋めるために、スイス・ローザンヌ連邦工科大学のRadiana Ferreroチームは、30を超えるサンプルを用いた単一細胞およびバルクRNAシーケンシングを実施し、ヒトの4つの異なる脂肪貯蔵領域から得られた基質細胞群の異質性と機能特性を詳細に記述しました。特に、大網に特異的で、高発現IGFBP2を示す線維芽細胞群とその脂肪生成抑制メカニズムを発見しました。

研究論文の著者と発表元

この論文は、Radiana Ferrero、Pernille Yde Rainer、Marie Rumplerらによって執筆され、彼らは全員スイス・ローザンヌ連邦工科大学、スイス・バイオインフォマティクス研究所、ローザンヌ大学病院、およびジュネーブのConcept Clinicに所属しています。論文は2024年7月2日に《Cell Metabolism》に発表され、Elsevierによって出版されました。論文の通信著者はBart Deplancke（bart.deplancke@epfl.ch）です。

独自研究の詳細な手順

実験フローと研究対象

1. サンプル採取と初期処理

   • 20人のドナーから皮下脂肪（SC）、8人のドナーから腎周脂肪（PR）、19人のドナーから大網脂肪（OM）、4人のドナーから腸間膜脂肪（MC）をそれぞれ分離し、SVF成分細胞を抽出、後続の単一細胞およびバルクRNAシーケンシング解析用に30を超えるサンプルを生成しました。
   • これらのサンプルに脂肪生成誘導を行い、0日目と14日目の時点で脂肪滴染色と定量を行い、各脂肪貯蔵領域の脂肪生成能力を評価しました。

2. 単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）およびデータ分析

   • 3人のドナーのSC、3人のドナーのOM、2人のドナーのMCおよび3人のドナーのPR脂肪組織サンプルを使用して単一細胞RNAシーケンシングを行い、合計34,126個の細胞を分析しました。
   • 各サンプルのデータを個別に分析し、各脂肪貯蔵領域内および間の細胞の異質性を明らかにし、複数のステップを経てこれらのデータを検証および統合し、少なくとも2つの主要なHASPC亜群（HASCSおよびHPREAS）を発見しました。

3. 遺伝子発現解析および分離戦略の開発

   • 遺伝子発現マーカーに基づいて、異なるHASPC亜群（CD26陽性細胞、二重陰性細胞およびVAP1陽性細胞を含む）を分離するための戦略を開発しました。
   • ソートされた各細胞亜群に対して増殖および脂肪生成能力のテストを行い、CD26陽性細胞は増殖能力が高いが脂肪生成の潜在能力が低く、VAP1陽性細胞はその逆であることがわかりました。

データ結果

1. 脂肪貯蔵領域の脂肪生成能力

   • OMおよびMC脂肪組織のSVF細胞は、脂肪生成誘導下でほとんど脂肪滴を形成しませんでしたが、SCおよびPR脂肪組織は顕著な脂肪滴を生成し、脂肪生成能力における脂肪貯蔵領域の違いを反映しました。
   • 各脂肪貯蔵領域のSVF細胞は異なる遺伝子発現パターンを示し、例えば、OMサンプルで観察された遺伝子発現パターンは炎症応答と関連していました。

2. 細胞亜群の記述

   • 分析されたすべての脂肪貯蔵領域において、少なくとも2つの主要なHASPC亜群（HASCSおよびHPREAS）が同定されました。各亜群は特定の遺伝子発現特性および機能的特性を示しました。
   • OMに特異的であり、IGFBP2を高発現する線維芽細胞群が発見され、これらの細胞はin vitroおよびin vivoで脂肪生成を抑制する能力を示しました。

研究の結論、意義、ハイライト

この研究は、ヒト脂肪組織の異質性に関する新たな洞察を提供し、異なる脂肪貯蔵領域内の特定の細胞亜群の独特な遺伝子発現と機能特性を明らかにしました。主なハイライトは以下の通りです：

1. OM特異的な抗脂肪生成細胞群

   • OMに特異的でIGFBP2を高発現する線維芽細胞群が同定され、その細胞が脂肪幹細胞および前駆細胞の脂肪生成をIGFBP2の分泌を通じて抑制することが機能的に検証されました。
   • IGFBP2は、インテグリン受容体シグナル伝達経路を介して、脂肪細胞の分化過程において重要な抗脂肪生成作用を果たします。

2. 細胞の異質性感知および機能の多様性

   • 脂肪貯蔵領域特異的な細胞群間の遺伝子発現の差異は、各領域が生理的および病理的状態において異なる機能を持つことを反映しています。
   • 単一細胞RNAシーケンシングは、少なくとも2つのHASPC亜群の存在とそれらの異なる遺伝子発現特性を明らかにし、脂肪組織の細胞の異質性をさらに証明しました。

3. 潜在的な臨床応用

   • OM特異的な細胞群の識別と機能検証は、内臓脂肪が代謝性疾患に果たす役割の理解に重要な手がかりを提供し、新たな治療戦略の開発に向けた新しいターゲットを提供する可能性があります。

まとめ

本研究では、ヒトの4つの脂肪貯蔵領域に対して単一細胞およびバルクRNAシーケンシングを行い、各領域の脂肪生成能力および細胞の異質性を明らかにし、特にOMに特異的でIGFBP2を高発現する線維芽細胞群とその抗脂肪生成の作用メカニズムを特定しました。これらの発見は、脂肪組織の機能および代謝制御の理解に新たな洞察をもたらし、今後の関連する臨床研究および治療戦略の開発に基礎を提供するものです。 “`FBP2を高発現する線維芽細胞群とその抗脂肪生成の作用メカニズムを特定しました。これらの発見は、脂肪組織の機能と代謝調節の理解に新たな洞察を提供するだけでなく、今後の関連する臨床研究および治療戦略の開発に重要な基盤を提供します。