St. Jude Survivorship Portal:分享和分析大规模临床和基因组数据集

St. Jude Survivorship Portal:分享和分析大规模临床和基因组数据集

St. Jude Survivorship Portal: 分析及共享儿童癌症幸存者的大规模临床和基因组数据 研究背景 在美国,儿童癌症的五年生存率已从20世纪70年代的约60%上升到今天的超过85%。尽管生存率显著提高,但这些儿童癌症幸存者却面临着由于癌症及其治疗而导致的各种不良健康结果的风险。这些不良结果包括过早死亡、器官功能障碍、新生肿瘤、不良的社会经济结果、心理社会挑战以及总体生活质量的下降等。为了应对这些问题,主要的研究工作集中在确定其潜在原因、相关风险以及最易感的患者亚群。 与此有关的大规模纵向研究如St. Jude Lifetime Cohort (SJLife)和Childhood Cancer Survivor Study (CCSS)已生成了大量关于幸存者的综合数据,涵盖...

通过计算饱和诱变法鉴定克隆性造血驱动突变

引言 在健康的造血过程中,一组造血干细胞(Hematopoietic Stem Cells,简称HSC)贡献了所有与血液相关的谱系。然而,随着年龄的增长,这一过程常常会导致克隆性造血(Clonal Hematopoiesis,简称CH)的发生,即由某个HSC源头的克隆扩展,占据了很大一部分的血细胞和血小板。这个克隆扩展现象由HSC在生命过程中获得的躯体突变驱动,并在老年人群中高度普遍。与CH相关的基因突变赋予HSC生长优势,使其在造血过程中受到正选择(1-13)。近年来,大量研究表明,CH与血液恶性肿瘤发展、心血管疾病、全因死亡率以及实体肿瘤和传染病的风险增加相关(2, 7, 14-20)。尽管最近的深入研究已确认了大约60个CH驱动基因(1, 12, 13, 21),但我们对这些基因中的哪...

新型WRN解旋酶抑制剂选择性靶向微卫星不稳定癌细胞

在当今肿瘤治疗领域,精准医疗持续成为研究热点和发展趋势。随着科学技术的进步,人们开始更为精准地理解肿瘤细胞的特性及其生存的依赖性,以期找到新的治疗靶点。尤其是基于合成致死原理的策略,即针对肿瘤特有的遗传缺陷进行靶向治疗的药物研发,成为解决癌症治疗棘手问题的新希望。合成致死策略主要是基于肿瘤细胞与正常细胞在分子层面的差异,通过靶向那些对于肿瘤细胞存活至关重要,但对正常细胞影响较小的分子机制,达到选择性杀死肿瘤细胞,而不损害正常细胞的目的。 微卫星不稳定性(Microsatellite Instability, MSI)是一种肿瘤遗传特征,常见于一些错配修复(Mismatch Repair, MMR)缺陷型癌症,如结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等。由于这类肿瘤细胞在基因组DNA水平上存在不稳定性,它...

ZNF397缺陷触发TET2驱动的谱系可塑性和前列腺癌中的AR靶向治疗耐药性

ZNF397缺陷触发TET2驱动的谱系可塑性和前列腺癌中的AR靶向治疗耐药性

ZNF397缺乏引发TET2驱动的谱系可塑性和前列腺癌中的AR靶向治疗耐药性 学术背景及研究动机 现有的研究证据表明,癌细胞的谱系可塑性和表观遗传重新编程允许它们通过采用谱系可塑性来逃避谱系依赖的靶向治疗。然而,这些癌细胞利用表观遗传调控机制获得谱系可塑性和治疗抵抗性背后的机制仍然知之甚少。本文的作者们识别出锌指蛋白397(ZNF397)是一种真正的雄激素受体(AR)共激活子,在维持AR驱动的前列腺癌细胞中的内腔谱系中具有关键作用。ZNF397的缺失促进了癌细胞从AR驱动的内腔谱系向由TET2驱动的谱系可塑状态的转变,最终导致对AR信号抑制疗法的抗药性。令人着迷的是,该研究发现TET2抑制剂可以消除那些ZNF397缺乏肿瘤对AR靶向治疗的耐药性。这些发现揭示了前列腺癌通过表观遗传重塑获得谱系...

在 MET 激酶结构域中激活点突变代表一种独特的肺癌和其他恶性肿瘤的分子亚群,可通过 MET 抑制剂进行靶向治疗

这项研究揭示了一个新的可靶向的癌症亚型,即激活MET酪氨酸激酶域(TKD)的点突变。研究人员在60多万例癌症患者的基因组数据中发现,约0.5%的患者携带MET TKD激活性突变,在多种肿瘤类型中均有分布,其中最常见的是肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤。 通过体外和动物模型研究,他们证实了这些突变的致癌活性,并发现不同突变对MET抑制剂的敏感性存在差异。有趣的是,部分MET TKD突变之前被发现是在MET外显子14缺失(METex14)的NSCLC中获得MET抑制剂耐药后出现的位点突变,但本研究发现这些突变也可以作为原发的致癌驱动事件存在。 在两例携带MET TKD突变(H1094Y和F1200I)且无其他已知驱动基因的转移性NSCLC患者中,研究者观察到他们在接受MET抑制剂e...

铁(Fe3+)依赖的端粒酶再激活驱动结直肠癌发展

铁(Fe3+)依赖的端粒酶再激活驱动结直肠癌发展

铁(铁离子3+)依赖的端粒酶再激活驱动结直肠癌发展 一、研究背景 结直肠癌(Colorectal Cancer,CRC)是全球第三大常见癌症,而其发病原因涉及基因和非基因因素。然而,已有研究表明,铁含量过高和遗传性铁超载与CRC的发生有显著关联,但如何通过金属介导的信号通路导致致癌作用仍是个谜。红肉中包含的杂环胺、多环芳烃等已被认为是促癌物,但较少研究解答铁水平升高如何驱动CRC的发生。此外,铁在细胞必需的正常生理功能中扮演关键角色,但铁含量异常可能导致组织损伤和DNA损伤,从而促进癌细胞生长。因此,了解铁在CRC发病中的具体分子机制具有重要意义。 二、研究来源 该研究由来自新加坡科学技术研究局(A*STAR)下属的分子与细胞生物学研究所(Institute of Molecular and...

识别UK Biobank中与自杀未遂相关的行为和生理风险因素

研究背景: 自杀是全球性的公共卫生挑战,但关于行为因素和生理因素与自杀企图(suicide attempts,SA)之间的关系仍然存在很大的不确定性。以往的研究往往集中于有限的假设因素,如精神疾病(如抑郁症)、个性和心理特征(如绝望感)以及社会和家庭因素(如低社会支持和生活压力)。这样的狭隘视角可能导致其他风险因素被忽视。为了填补这些研究空白,本研究团队开展了大规模的种系统分析和孟德尔随机化分析,以确定英国生物银行数据集中可能与SA相关的行为和生理风险因素。 研究来源: 此论文由以下研究人员撰写:Bei Zhang、Jia You、Edmund T. Rolls、Xiang Wang、Jujiao Kang、Yuzhu Li、Ruohan Zhang、Wei Zhang、Huifu Wang...

双向表观遗传编辑揭示基因调控层次

双向表观遗传编辑揭示基因调控的层次结构 背景和研究动机 在人类基因组中,非编码元件如增强子(enhancer)在基因调控中的作用已被广泛认知。然而,目前常用的CRISPR干扰方法在研究非编码元件和遗传相互作用方面仍存在一些局限性。主要是因为传统的CRISPR方法,如CRISPR干扰(CRISPRi)和CRISPR激活(CRISPRa),仅能一次性进行单个位点的编辑。这限制了研究人员对基因调控网络中相互作用的深入理解。因此,本研究致力于开发一种可以双向编辑表观遗传特性的系统,以解决这些问题。 来源和作者信息 这篇题为”Bidirectional Epigenetic Editing Reveals Hierarchies in Gene Regulation”的研究论文,发表于《Nature ...

UK Biobank的原则性提炼揭示了人类变异的潜在结构

在本报告中,我们详细评估了一篇刊登于Nature Human Behaviour杂志的科研论文,标题为《原则性提炼英国生物库表型数据揭示人类变异的潜在结构》。该研究由Caitlin E. Carey、Rebecca Shafee、Robbee Wedow等负责,在线发表时间为XX年XX月XX日,出处为https://doi.org/10.1038/s41562-024-01909-5。 研究背景和意义 随着公共和私人对大规模数据收集和整合的投资,近年来出现了称为生物库的数据仓库,将健康成果与成千上万个个体的生物样品关联起来。生物库包含丰富而详细的从电子健康记录(EHR)、自报调查措施、实验室检验和体力及认知评估中提取的数千个变量。尽管这些庞大的资源现在推动了人类健康和疾病的发现,但数据的广度...

多路复用正交基因编辑器(MOBE)系统的开发

以下是《Nature Biotechnology》上发表名为”Multiplexed Orthogonal Base Editor (MOBE) Systems Development(多路复用正交基因编辑器(MOBE)系统的开发)”的学术报告的全文: 近年来,随着基因编辑工具的快速发展,特别是CRISPR-Cas9系统的引入,使得精确修饰特定DNA序列成为可能。当前,引入单碱基变异(Single-Nucleotide Variants,SNVs)作为研究基因功能和疾病关联性的有力工具,尤其在精准医学领域显得尤为重要。现有基因编辑工具在指向性编辑方面已展现出显著效能,但在同时引入多个点突变时常遇到问题,此时需要借助多路复用编辑系统来提升效率。 Quinn T. Cowan、Sifeng Gu...