AAV-SB-CRISPR筛查肿瘤内浸润的原代自然杀伤细胞揭示CAR-NK疗法的遗传性检查点 随着生物技术和基因编辑技术的飞速发展，对于提高自然杀伤（NK）细胞治疗癌症的临床潜力的研究愈发受到关注。尽管在临床治疗中充满潜力，但NK细胞疗法的成功受到多重限制的制约。在《Nature Biotechnology》上发表的一项最新研究中，研究人员基于原代NK细胞执行了一项体内腺相关病毒（AAV）-睡美人（Sleeping Beauty, SB）-CRISPR筛查，针对四种固态肿瘤小鼠模型的肿瘤浸润NK（TINK）细胞展开研究。与此同时，研究人员对TINK细胞进行了单细胞转录组景观的分析，并鉴定出了之前未曾探究的NK细胞亚群和差异表达的TINK基因。 雷鹏、保罗·A·雷瑙尔、贾科莫·斯费鲁扎、罗家杨...

碱基编辑筛选技术在肿瘤免疫治疗T细胞研究中的应用 免疫细胞疗法，如T细胞转移治疗和CAR T细胞疗法，在某些疾病领域成为临床癌症治疗的重要工具。然而，大部分癌症患者无法从细胞疗法中获益，抗性可能是由于癌细胞内在变化（例如B2M丢失、抗原丢失或CD58丢失或下调）或在免疫抑制性肿瘤微环境中细胞产品的调控。本研究通过基础编辑筛选技术，生成了数千种在已知或潜在临床相关基因位点上的变体，探索了这些变体在T细胞生物标志上的影响，提出利用这些变体改善现有和未来的细胞癌症免疫疗法的可能性。 研究背景 该研究由Zachary H. Walsh、Parin Shah、Neeharika Kothapalli、Shivem B. Shah等人共同完成，他们来自不同的科研机构，具有深厚的科研背景和专业能力。本项研...

选择性基因驱动器编程肿瘤进化以主动对抗药物耐药性 随着肿瘤的发展，针对癌症的靶向疗法通常会因药物抵抗性的进化而失败。本研究展现了一种可重复操纵肿瘤进化以设计治疗机会的方式，即使在遗传异质性预先存在的情况下。我们开发了一种选择性基因驱动器系统，可以稳定地引入到癌细胞中，由两个基因（或开关）组成，将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本相耦合。利用随机模型的进化动力学，我们确定了选择性基因驱动器的设计准则，并建造了可以利用多个已批准的酪氨酸激酶抑制剂选择性压力的原型，并采用了多种治疗机制，如前药催化和免疫活性诱导。我们证明选择性基因驱动器能在体外消除多种形式的遗传抗性。最终，我们展示了在小鼠实体瘤模型中，模型引导的开关激活可以有效针对预先存在的抗性。这些结果为进化引导的抗癌治疗确立了选择性基因驱动...

转录组学技术跟踪序列(Tracking-Seq)揭示CRISPR-Cas9介导的基因组编辑的脱靶效应异质性 研究背景 随着基因组编辑技术的飞速发展，CRISPR-Cas9系统因其高效率、易操作而被广泛应用于生物医学研究领域。然而，由于CRISPR-Cas9系统进行DNA编辑时可能产生非靶效应，即在意图编辑以外的基因位点发生切割，因此如何对非靶效应进行全面识别和评估已成为科研中的一项重要课题。之前的研究主要采用细胞游离法等方法检测非靶效应，但这些方法往往存在对特定编辑工具或细胞类型的依赖性、需要大量细胞、假阳性率高以及仅限于体外基因组编辑等局限。鉴于此，开发一种通用的、能够在细胞原位直接检测非靶效应的方法显得十分迫切。另一方面，目前的研究也有所忽视编辑工具的靶向异质性，即不同编辑工具在不同细胞...

在复杂微生物组中使用基因排列分析进行菌株追踪揭示物种特定的进化模式 背景介绍 微生物种群通过单核苷酸突变和结构变化（如重组、插入和缺失）分化为不同的菌株。大多数菌株比较方法主要量化单核苷酸多态性（SNPs）的差异，而忽视了结构变化。然而，重组是许多物种（包括人类病原体）表型多样化的重要驱动因素。本文介绍了一种名为SynTracker的工具，该工具使用基因排列（基因组中同源区域的序列块顺序）来比较微生物菌株。基因排列是一种尚未被现有菌株比较工具充分利用的丰富的基因组信息来源。SynTracker对SNP敏感度低，无需数据库，且对测序错误具有鲁棒性。它在追踪元基因组数据中的菌株时优于现有工具，特别适用于噬菌体、质粒及其他数据有限的情境。应用于单物种数据集和人类肠道元基因组时，SynTracker...

基于群体资源的单样本肿瘤亚克隆重构算法 背景介绍 癌症的进化过程和肿瘤的基因异质性是现代肿瘤学研究的重要领域。肿瘤从正常细胞进化而来，通过获得体细胞突变逐步发展。这些突变受细胞染色质结构和内源性及外源性诱变压力的影响，以概率的方式发生。如果特定的突变为细胞提供了选择优势，其后代细胞可以在其局部环境中扩展。经过多年的积累，最终形成带有多种癌症标志的细胞群体，即克隆。不同的肿瘤细胞亚群（亚克隆）可以通过漂移或选择压力在整个细胞群体中出现。这种进化特征对临床具有重要意义，基因异质性与较差的预后、更多的突变和耐药性有关。因此，理解和量化肿瘤的进化过程对于癌症治疗和预后评估至关重要。 肿瘤亚克隆重构是一种常见的方法，通过利用体细胞单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数异常（CNAs）的等位基因频率来量化肿瘤...

医学多组学数据分析中的多重先验知识图神经网络 背景介绍 精确医学是未来医疗保健的重要领域，因为它为患者提供个性化的治疗方案，从而改善治疗效果并降低成本。例如，由于乳腺癌患者存在复杂的临床、病理和分子特征，相同的治疗可能表现出不同的效果。随着生物医学技术的高速发展，疾病的表征可以通过多组学数据来实现。多组学方法相较单组学方法能够在多个数据间捕捉一致和互补的信息，从而建立更加准确和深入的模型。例如，癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）提供了包括mRNA表达、DNA甲基化和拷贝数变异（Copy Number Variation, CNV）在内的多组学数据。因此，在精确医学的各类任务中引入多组学数据变得必要，这些任务包括药物反应预测、基因发现和生存分析等。 作...

研究背景与问题 陈述 本文是一项关于单一被试形态学脑网络在表型关联性及神经生物学基础方面的研究。该研究结合了多模态和多尺度数据，揭示了形态学脑网络与性别的差异、其作为个体特异性标志的潜力以及其与基因表达、层特异性细胞结构和化学结构的关系。这些发现深化了我们对单被试形态学脑网络作用和起源的理解，并为其在未来个性化脑联结组研究中的应用提供了有力依据。 形态学脑网络指的是基于结构性磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，简写为sMRI）估算的脑区域之间的形态学关系。最早的研究通过计算一个群体中某形态学指标（如灰质体积，皮层厚度或表面积）的区域间协方差来估算这些关系，但这种基于群体的方法忽略了个体间的差异，导致了形态学脑网络所揭示的神经生物学意义不明确...

表观遗传年龄估计值与女性健康记忆研究中的认知功能轨迹关联 背景介绍 认知功能（cognitive function）的维持，对于老年人独立生活至关重要。随着老龄化人口的增长，认知功能的衰退已成为重要的公共卫生挑战。很多研究发现，各种可修改和不可修改的风险因素，比如教育水平、社会经济地位、身体活动、心血管疾病（Cardiovascular diseases, CVD）、心血管疾病风险因素、听力能力和遗传因素（如APOE e4）等与认知功能下降存在关联。然而，衰老过程中的分子机制尤其是表观遗传年龄加速（epigenetic age acceleration）与认知功能下降的具体关系尚未完全理解。 表观遗传年龄估算 表观遗传年龄估算（Epigenetic age estimators）是基于DNA...

小儿脑胶质细胞病：一种具有独特分子特征的弥漫性胶质瘤的预后不良表型 引言 胶质母细胞增生症（gliomatosis cerebri, GC）是一种高度侵袭性的弥漫性胶质瘤，早期由于其无法确立的分子特征而被放弃作为独立病理类型。然而，随着分子生物学的进步，特别是在儿童中，GC的生物学特性差异越来越引起学界的关注。儿童与成人弥漫性胶质瘤在关键生物学特性上的显著差异，使得在世界卫生组织（WHO）第五版中央神经系统肿瘤分类中，儿童类型与成人类型胶质瘤在分子特征上被明确区分开来。尽管如此，不同胶质瘤（亚）类型的临床表现仍可能被忽视，例如早期定义的GC，其特点是在大脑的至少三个相邻皮层中显示弥漫性浸润增长模式。 本文的研究团队开展了一项多国回顾性研究，意在综合放射学、病理学、临床和（表）遗传学特征，对1...