在当今腫瘍治療領域、精密医療は研究のホットスポットと発展のトレンドであり続けている。科学技術の進展に伴い、腫瘍細胞の特性およびその生存の依存性をより正確に理解するようになり、新しい治療標的を見つけることを目指している。特に合成致死の原理に基づく戦略、すなわち腫瘍固有の遺伝的欠陥を対象とした標的治療薬の開発は、がん治療の難題を解決する新たな希望となっている。合成致死戦略は主に腫瘍細胞と正常細胞の分子レベルでの違いに基づいており、腫瘍細胞の生存に不可欠だが正常細胞には影響が少ない分子メカニズムを標的にすることで、正常細胞を損傷させずに選択的に腫瘍細胞を殺す目的である。 マイクロサテライト不安定性（Microsatellite Instability, MSI）は腫瘍遺伝的特徴であり、ミスマッチ修...
膵臓癌組織におけるIL-33の腫瘍成長促進メカニズムとその潜在治療標的 背景紹介 膵臓癌（Pancreatic Cancer, PDA）は、世界で最も致命的な悪性腫瘍の一つであり、その臨床的表現は進行が速く、治療効果も芳しくありません。5年生存率はわずか13%です。アメリカでは、PDAは現在、癌関連死亡原因の第3位に位置しています。95%以上のPDA症例で、小型GTPase KRASの駆動性変異、特にKRAS^G12D変異が発見されています。KRAS^G12Dは、マウスモデルにおいて膵組織を癌前病変に変換し、最終的には侵襲性PDAへと進行します。 膵臓癌には多数の線維炎症性微小環境が存在し、これには基質細胞のみならず免疫抑制性免疫細胞や豊富な細胞外基質（Extracellular Matri...
ZNF397の欠損がTET2駆動の系統可塑性と前立腺がんにおけるAR標的治療耐性を誘発する 学術的背景と研究動機 現行の研究証拠によると、がん細胞の系統可塑性とエピジェネティックな再プログラミングは、それらが系統依存の標的治療から逃れることを可能にします。しかし、これらのがん細胞がエピジェネティックな調節機構を利用して系統可塑性と治療耐性を獲得する背後のメカニズムは依然として未知の部分が多いです。本論文の著者たちは、亜鉛フィンガータンパク質397（ZNF397）が真のアンドロゲン受容体（AR）共新活化因子であり、AR駆動の前立腺がん細胞における内腔系統の維持に重要な役割を果たすことを識別しました。ZNF397の欠失は、がん細胞がAR駆動の内腔系統からTET2駆動の系統可塑性状態に変わることを...
CD28共刺激作用通过LCK/CD3ζ/ZAP70信号軸增强CAR-NK細胞の機能 研究の背景と目的 キメラ抗原受容体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）T細胞療法は、特定の進行がん患者において顕著な効果を示しています。しかしながら、CAR-T細胞療法には高コスト、製造プロセスの複雑さ、サイトカイン放出症候群や神経毒性など、多くの制限があります。そのため、研究者たちは代替方法の探求に向かっており、自然殺傷（Natural Killer, NK）細胞は、即時使用可能な細胞免疫療法として、移植片対宿主病（Graft-Versus-Host Disease, GVHD）を引き起こさないため、がん免疫療法の有望な候補となっています。 本研究では、CD70を標的とするCAR...
膵臓がんにおける発がん性KRAS抑制の耐性機構 背景紹介 膵臓管腺癌（PDAC）は非常に致命的な疾病です。大多数の患者は診断時に既に進行期にあり、通常は診断から12ヶ月以内に死亡します。主な原因は治療の選択肢が限られており、標準的な化学療法に対する反応が悪いからです。KRASはこのがんにおける主要な発がん遺伝子であり、90%以上の腫瘍で変化が見られます。その中でもKRASのG12D、G12V、およびG12R変異が最も一般的です。KRAS遺伝子変異は通常、タンパク質を活性なGTP結合状態で安定させ、細胞増殖活性化タンパク（MAPK）やホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）などの下流シグナル伝達経路を通じて腫瘍シグナル伝達を駆動させます。過去の研究では、KRAS遺伝子の発現を遺伝的に...
これは急性骨髄性白血病(AML)幹細胞研究に関する学術論文報告です。本研究は、BCL-2タンパク質に対するベネトクラクス治療が薬剤感受性および耐性のAML幹細胞において異なるミトコンドリアカルシウムシグナル変化を引き起こし、それによって酸化的リン酸化代謝と生存に影響を与えることを発見しました。 本研究の目的は、AML幹細胞に対するベネトクラクス治療の作用メカニズムを探ることです。以前の研究で、ベネトクラクスが酸化的リン酸化代謝に感受性のあるAML幹細胞を標的にできることが示されましたが、耐性細胞の代謝には影響を与えませんでした。BCL-2タンパク質は細胞内カルシウムイオン動態を制御することが知られているため、著者らはカルシウムシグナルがベネトクラクス治療の反応性に関与している可能性があると推...
KRAS変異NSCLCにおけるRAS阻害剤の応答および耐性機構 研究背景 RAS阻害剤の臨床開発が進むとともに、KRAS変異型肺がん（非小細胞肺がん、NSCLC）の治療に新たな希望が見えてきます。しかし、臨床実践において、患者はRAS阻害剤に対する長期的な反応が乏しく、薬物の耐性と獲得性耐性の出現が臨床効果に影響を与えています。RASタンパク質の活性状態を標的とする薬物はより大きな可能性を有していますが、その耐性機構は依然として不明です。本研究の目的は、KRAS変異型NSCLCにおけるRAS活性状態の抑制によって引き起こされる腫瘍反応機構を解明し、薬物耐性の可能な経路を探求することです。 論文情報 研究チームメンバー: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge...
高スループットでMHC I類およびII類制限T細胞エピトープを発見する新しい合成細胞回路 研究背景及び問題 近年、抗原発見技術は顕著な進展を遂げ、とりわけヒトT細胞受容体（TCRs）が主要組織適合性複合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）I類制限性認識において応用されています。しかし、MHC II類制限とマウスTCR活性に関する研究や技術は相対的に遅れています。この限界により、癌、感染症、自己免疫疾患などの多様な免疫関連疾患の治療と研究が妨げられています。本記事では、この研究の空白を埋めるために新しいTCR抗原発見手法、すなわち抗原ペプチドのTCRマッピング（TCR mapping of Antigenic Peptides, TCR-MAP）を報...
空間隔離されたマクロファージ群が結腸癌の異なる結果を予測する はじめに マクロファージは組織内の哨兵免疫細胞であり、多くの機能を果たしています。これには病原体防御、抗原提示、死んだ細胞の貪食、および組織修復を促進するシグナルの分泌が含まれます。腫瘍内では、マクロファージの浸潤はしばしば予後不良を示します。そのため、腫瘍関連マクロファージ（TAMs）は潜在的な癌治療の標的として広く注目されています。しかし、現行のマクロファージを標的とする治療法（例えば、CSF1経路阻害剤）は実体腫瘍に対してほとんど効果がないことが示されています。これは、おそらくマクロファージの異質性が無視されているためです。したがって、マクロファージの分子および機能的多様性をよりよく理解することが、癌治療において合理的にマク...
双方向エピジェネティック編集が遺伝子制御の階層構造を明らかにする 背景と研究動機 ヒトゲノムにおいて、エンハンサーなどの非コード要素が遺伝子制御に果たす役割は広く認識されています。しかし、現在一般的に用いられているCRISPR干渉法は、非コード要素と遺伝的相互作用の研究においていくつかの限界があります。主に、従来のCRISPR手法、例えばCRISPR干渉（CRISPRi）やCRISPR活性化（CRISPRa）は、一度に単一の遺伝子座を編集することしかできないため、遺伝子制御ネットワークにおける相互作用の理解が制限されています。したがって、本研究はこれらの問題を解決するために、二方向のエピジェネティック特性を編集できるシステムを開発することを目指します。 出典と著者情報 この論文「Bidire...