遺伝性出血性毛細血管拡張症（Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia, HHT） は、遺伝子変異によって引き起こされる疾患で、主に動静脈奇形（Arteriovenous Malformations, AVMs）、つまり動脈と静脈の間の異常な高流量接続を特徴とします。HHTの発症メカニズムは、Activin Receptor-Like Kinase 1 (ACVRL1) およびEndoglin (ENG) 遺伝子の機能喪失に関連しており、これらの遺伝子はそれぞれ骨形成タンパク質（Bone Morphogenetic Proteins, BMPs）9および10の受容体および共受容体として機能します。AVMsは、反復性の出血や貧血を引き起こすだけでなく、局所的な組...
論文の概要 急性骨髄性白血病（AML）は成人において最も一般的な白血病の一種です。標準的な化学療法を受けた後、ほとんどのAML患者は完全寛解に至りますが、難治性および再発性の疾患は依然として大きな問題です。過去10年間で、免疫療法はがん治療において広く応用されており、特にキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法は、血液悪性腫瘍、特にB細胞悪性腫瘍の治療において顕著な成功を収めています。しかし、CAR-T細胞療法はAMLにおいてその効果が限定的であり、その主な制限要因の一つがCAR-T細胞の「枯渇（exhaustion）」です。CAR-T細胞の枯渇は、その効果を維持し、持続的な臨床効果を達成するための核心的な課題となっています。 T細胞は体内で保護的な役割を果たし、認識した抗原を排除する役割を...
学術的背景 急性骨髄性白血病（AML）は悪性血液疾患であり、その治療の中心は誘導化学療法で、通常はシタラビン（cytarabine）とアントラサイクリン系薬剤（ダウノルビシン、daunorubicinなど）の組み合わせが用いられます。この治療法は1980年代から使用されていますが、ダウノルビシンの最適な投与量や、単回誘導と二回誘導の効果については未だに完全には解決されていません。ダウノルビシンの初期投与量は45 mg/m²でしたが、その後の研究で90 mg/m²の投与量が反応率と生存率を大幅に向上させることが示されました。しかし、60 mg/m²の投与量は数十年にわたって臨床で広く使用されており、60 mg/m²と90 mg/m²の効果を比較することが次の論点となりました。また、初回誘導後に...
学術的背景 急性白血病（Acute Leukemia）は、造血細胞の遺伝子変異によって引き起こされる悪性血液疾患であり、造血過程における分化阻害と細胞増殖の制御不能が特徴です。特に、KMT2A遺伝子の再構成（KMT2A-rearranged, KMT2Ar）は、小児および成人の急性白血病において最大10%の頻度で発生し、特定の乳幼児および小児の急性白血病においてより高い発生率を示します。KMT2Ar白血病は、薬剤耐性と不良な予後と関連しており、特に複数回の治療を受けた患者の寛解率は極めて低いです。現在、KMT2Ar白血病に対する標的治療は承認されておらず、患者は主に従来の化学療法やVenetoclax併用療法に依存していますが、その効果は限定的です。 Meninタンパク質は、KMT2Ar白血...
Revumenib が KMT2A 再構成白血病の治療風景を変える 学術的背景 白血病は、造血系の異常によって引き起こされる悪性疾患であり、その中でも KMT2A 再構成（KMT2A-rearranged, KMT2A-r）白血病は、特に小児および成人の急性骨髄性白血病（AML）において比較的高い割合を占める。KMT2A 遺伝子（lysine methyltransferase 2A gene）の再構成は、100 以上の異なる遺伝子との融合を引き起こし、発癌性の KMT2A 融合タンパク質を生成する。これらの融合タンパク質は、クロマチン複合体をリクルートすることにより、HOX や MEIS1 などの幹細胞関連遺伝子の発現を維持し、白血病の発生と進行を促進する。 Menin は、KMT2A と...
学術的背景と問題 急性リンパ性白血病（ALL）は悪性血液疾患であり、特に高齢患者において治療選択肢が限られており、効果も低い。従来の化学療法は高齢患者において長期生存率が低く、通常20%-30%にとどまる。そのため、より効果的で忍容性の高い治療法の探索が臨床研究の焦点となっている。Inotuzumab Ozogamicin（InO）はCD22抗原を標的とする抗体-薬物複合体であり、再発/難治性ALLにおいて顕著な効果を示している。しかし、高齢患者における第一線治療としての応用はまだ十分に検証されていない。 本研究は、InOを低強度化学療法と組み合わせた治療が、新たに診断されたCD22陽性、フィラデルフィア染色体陰性（Ph-）B細胞前駆体ALL（BCP-ALL）の高齢患者における安全性と有効性...
急性骨髄性白血病患者における生存予測因子の多層的解析 背景と研究目的 急性骨髄性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）は、骨髄由来の造血前駆細胞がクローン性に増殖することで特徴づけられる血液癌であり、その発症メカニズムは遺伝子変異に深く依存しています。しかし、さまざまな人種背景を持つ患者を対象としたAMLのゲノム解析は十分に進んでいません。特に、アフリカ系患者はAMLゲノム研究全体のわずか2%を占めるに過ぎず、アフリカ系が全体患者数の9%を占める現状との間に大きな不均衡があります。このデータ不足は、精密医療の発展を妨げるだけでなく、治療成果の格差を助長する可能性があります。 これまでの研究では、アフリカ系AML患者が欧州系患者に比べて生存率が低いことが示されており、...
ヒトクローン性造血の変異幹細胞が老化と炎症反応における選択的優位性 背景と研究の動機 クローン性造血（Clonal Hematopoiesis, CH） は高齢化に関連する血液系の現象であり、造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）が特定の体細胞変異を獲得した後に増殖し、ある特定の変異細胞系が個体の血液中で顕著な割合を占めることを指します。近年の研究では、CHが心血管疾患、髄系悪性腫瘍、その他の年齢関連疾患などの多くの悪い健康結果と関連していることが示されています。しかし、変異細胞クローンがどのように体内で競争優位性を獲得し、徐々に拡大するのかはまだ不明です。 現在、CHで最も一般的な遺伝子変異はDNMT3AおよびTET2遺伝子に関連していることが示唆されて...
エピトーププライムエディティングがCD123免疫療法から造血細胞を守る：急性骨髄性白血病に対する新しい治療戦略 研究背景と問題提起 急性骨髄性白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）は、骨髄性造血幹細胞（Hematopoietic Stem and Progenitor Cells, HSPCs）の異常な分化を特徴とする悪性血液疾患で、世界的に発症率が増加しており、治療が非常に困難です。現在の標準治療には化学療法や異種造血幹細胞移植が含まれますが、再発率が高く、再発後の生存期間は一般的に18カ月未満であるため、新たな治療戦略が急務となっています。近年、ターゲット治療（例えば、キメラ抗原受容体T細胞治療、CAR-T）はAML細胞表面の特定抗原を狙ってがん細胞を正確に殺傷...
自己免疫疾患におけるHSC由来マクロファージの代謝とエピジェネティック状態およびトレーニングされた免疫の駆動メカニズム 研究背景 自己免疫疾患（Autoimmune Diseases, AD）において、研究は、長期間の免疫系の活性化と炎症反応が成熟した免疫細胞に影響を与えるだけでなく、造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）にも深い影響を与えることを示しています。自己免疫疾患の患者には大量の活性化された骨髄系細胞が存在し、これらの細胞は炎症性サイトカインを産生し、T細胞受容体（TCR）の刺激なしで自己免疫T細胞の活性化を誘発し、病気の病理学的進行を悪化させます。しかし、造血幹細胞がこの過程で影響を受け、後の免疫反応で重要な役割を果たすかどうかは、依然として重...