在当今腫瘍治療領域、精密医療は研究のホットスポットと発展のトレンドであり続けている。科学技術の進展に伴い、腫瘍細胞の特性およびその生存の依存性をより正確に理解するようになり、新しい治療標的を見つけることを目指している。特に合成致死の原理に基づく戦略、すなわち腫瘍固有の遺伝的欠陥を対象とした標的治療薬の開発は、がん治療の難題を解決する新たな希望となっている。合成致死戦略は主に腫瘍細胞と正常細胞の分子レベルでの違いに基づいており、腫瘍細胞の生存に不可欠だが正常細胞には影響が少ない分子メカニズムを標的にすることで、正常細胞を損傷させずに選択的に腫瘍細胞を殺す目的である。 マイクロサテライト不安定性（Microsatellite Instability, MSI）は腫瘍遺伝的特徴であり、ミスマッチ修...
研究報告：ROR2が膵臓癌細胞の可塑性における調節作用 背景紹介 膵管腺癌（PDAC）は致命的な疾患であり、ほとんどの患者に治療の可能性が欠けています。これは部分的に早期発見が困難なためです。PDACの特徴のひとつに、広範な腫瘍細胞の異質性があります。この異質性は、「古典的」及び「基底型」の分子亜型の変動を反映するだけでなく、治療抵抗性の大きなメカニズムである細胞間の可塑性も影響しています。PDACの進行において、正常細胞が前がん病変や悪性腫瘍に変化する途中で異なる細胞同一性を取得する過程を含む可塑性が常に伴います。 既存の研究では、PDAC小鼠モデルにおいて異なる膵管およびアシナー細胞がPDACを生成できることが示されています。アシナー細胞は小鼠ではより容易に変化します。炎症やKRASG1...
肺腺癌におけるN6-メチルアデノシン修飾の表観トランスクリプトームの展望 背景紹介 肺癌は世界で最も一般的な癌の一つであり、癌関連の死亡の主要な原因でもあります。非小細胞肺癌（non–small cell lung cancer、NSCLC）はすべての肺癌症例の80%-85%を占め、その中でも肺腺癌（lung adenocarcinoma、LUAD）は低い生存率で特に注目されています。したがって、LUADの分子機構と治療戦略をよりよく理解することが急務です。遺伝子組織学、トランスクリプトミクス、エピジェネティクス、プロテオミクスの技術が進歩したことで、LUADの高致死性の原因となるいくつかの遺伝的およびゲノムの変異が明らかにされましたが、腫瘍生物学においては後転写機構の寄与がまだ十分に探求さ...
ZNF397の欠損がTET2駆動の系統可塑性と前立腺がんにおけるAR標的治療耐性を誘発する 学術的背景と研究動機 現行の研究証拠によると、がん細胞の系統可塑性とエピジェネティックな再プログラミングは、それらが系統依存の標的治療から逃れることを可能にします。しかし、これらのがん細胞がエピジェネティックな調節機構を利用して系統可塑性と治療耐性を獲得する背後のメカニズムは依然として未知の部分が多いです。本論文の著者たちは、亜鉛フィンガータンパク質397（ZNF397）が真のアンドロゲン受容体（AR）共新活化因子であり、AR駆動の前立腺がん細胞における内腔系統の維持に重要な役割を果たすことを識別しました。ZNF397の欠失は、がん細胞がAR駆動の内腔系統からTET2駆動の系統可塑性状態に変わることを...
CRISPR依存スクリーニングによって原代造血幹細胞でIDH2およびTET2変異型の特異的感受性としてKDM3Bが同定された 背景と研究意義 クローン性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）は、特定の変異を持つ造血幹細胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）によって引き起こされる遺伝子的に異なるサブ群細胞の異常な増殖を指す。この現象は60歳以上の人々の間で非常に一般的であり、20%以上の人口に影響を与える。CHは急性骨髄性白血病（AML）への悪性転化リスクの増加に関連し、さらに全原因の死亡率や心血管疾患などの年齢関連疾患とも関連している。以前の遺伝学研究はCHに関連する遺伝子変異を同定したが、CHにおける治療ターゲットを特定することは依然として困難であ...
これは急性骨髄性白血病(AML)幹細胞研究に関する学術論文報告です。本研究は、BCL-2タンパク質に対するベネトクラクス治療が薬剤感受性および耐性のAML幹細胞において異なるミトコンドリアカルシウムシグナル変化を引き起こし、それによって酸化的リン酸化代謝と生存に影響を与えることを発見しました。 本研究の目的は、AML幹細胞に対するベネトクラクス治療の作用メカニズムを探ることです。以前の研究で、ベネトクラクスが酸化的リン酸化代謝に感受性のあるAML幹細胞を標的にできることが示されましたが、耐性細胞の代謝には影響を与えませんでした。BCL-2タンパク質は細胞内カルシウムイオン動態を制御することが知られているため、著者らはカルシウムシグナルがベネトクラクス治療の反応性に関与している可能性があると推...
KRAS変異NSCLCにおけるRAS阻害剤の応答および耐性機構 研究背景 RAS阻害剤の臨床開発が進むとともに、KRAS変異型肺がん（非小細胞肺がん、NSCLC）の治療に新たな希望が見えてきます。しかし、臨床実践において、患者はRAS阻害剤に対する長期的な反応が乏しく、薬物の耐性と獲得性耐性の出現が臨床効果に影響を与えています。RASタンパク質の活性状態を標的とする薬物はより大きな可能性を有していますが、その耐性機構は依然として不明です。本研究の目的は、KRAS変異型NSCLCにおけるRAS活性状態の抑制によって引き起こされる腫瘍反応機構を解明し、薬物耐性の可能な経路を探求することです。 論文情報 研究チームメンバー: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge...
高スループットでMHC I類およびII類制限T細胞エピトープを発見する新しい合成細胞回路 研究背景及び問題 近年、抗原発見技術は顕著な進展を遂げ、とりわけヒトT細胞受容体（TCRs）が主要組織適合性複合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）I類制限性認識において応用されています。しかし、MHC II類制限とマウスTCR活性に関する研究や技術は相対的に遅れています。この限界により、癌、感染症、自己免疫疾患などの多様な免疫関連疾患の治療と研究が妨げられています。本記事では、この研究の空白を埋めるために新しいTCR抗原発見手法、すなわち抗原ペプチドのTCRマッピング（TCR mapping of Antigenic Peptides, TCR-MAP）を報...
この報告では、Nature Human Behaviour誌に掲載された科学論文「英国のバイオバンク表型データからの原則的抽出が人間の変異の潜在的な構造を明らかにする」というタイトルの研究を詳細に評価しました。この研究はCaitlin E. Carey、Rebecca Shafee、Robbee Wedowらによって担当され、オンライン投稿日はXX年XX月XX日で、出所はhttps://doi.org/10.1038/s41562-024-01909-5です。 研究背景と意義 公共部門と民間部門が大規模なデータ収集と統合への投資を行っている中、バイオバンクと呼ばれるデータレポジトリが登場し、健康成果と数千人の個人サンプルを関連付けています。バイオバンクは、EHR（電子健康記録）、自己申告調査...
学術的背景 RNA選択的スプライシング（RNAアイソフォーム）は、遺伝子発現の調節において重要な役割を果たしています。ヒトのタンパク質コーディング遺伝子は平均して8つ以上のRNA選択的スプライシングを含み、これにより約4つのユニークなタンパク質コーディング配列が生じます。従来の短読長シーケンシング技術は読取り長の制限により、RNA選択的スプライシングを正確に組み立てて定量することができず、基礎生物学の理解が大幅に簡略化されていました。ますます多くの研究が、同じ遺伝体の異なる選択的スプライシングがタンパク質レベルでユニークな相互作用ネットワークを持っていることを示しています。特に、同じ遺伝体の一部の選択的スプライシングが細胞内で全く異なる、あるいは逆の機能を果たすことが示されています。例えばb...