切断部位に特異的な抗体が、ヒトのプリオン蛋白がY226でADAM10によって切断され、神経変性疾患における誤って折りたたまれた蛋白沈着物と関連していることを明らかにする

ADAM10媒介によるヒトプリオンタンパク質の切断と神経変性疾患との関係 背景紹介 多機能タンパク質のポリペプチド内切断処理はその生理機能の調節において重要であり、多くの病理状態においても重要な役割を果たします。プリオンタンパク質(Prion protein, PrP)は広く発現する糖脂質酵素アンカータンパク質として、神経系における高発現性と多くの生理的役割が多機能性を示唆していますが、致命的で感染性のある神経変性プリオン病における主要な病理学的役割も確立されています。例えばCreutzfeldt-Jakob病(CJD)です。PrPはその病原性異性体(Prion protein scrapie, PrPsc)のテンプレート化と進行性誤折りたたみ及び沈着により神経細胞の死と脳海綿状変化を引き起...

早期および進行期アルツハイマー病における網膜オリゴマー、シトルリネーション、その他のタウアイソフォームの同定と病状との関係

アルツハイマー病患者の網膜異常tauタンパク質研究報告 序論 アルツハイマー病(Alzheimer’s disease, AD)は世界中の老年性認知症の主な原因です。ADの病理特徴には、脳内のアミロイドβタンパク質(amyloid beta-protein, Aβ)の沈着および異常な微小管関連のtauタンパク質の蓄積があります。tauタンパク質はADの病程中に過剰リン酸化(hyperphosphorylation, p-tau)やシトルリン化(citrullination, cit-tau)などの翻訳後修飾を受け、有毒な寡聚体(oligomeric-tau, oligo-tau)を形成します。これらの寡聚体は感染したニューロン内に広がるだけでなく、tauタンパク質をフィブリルおよび二重螺旋フ...

複数系萎縮症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺の前頭葉白質におけるDNAメチル化パターン:比較調査

DNA メチル化パターンの多系統萎縮症、パーキンソン病および進行性核上性麻痺前頭葉白質における比較研究 学術背景の紹介 多系統萎縮症(Multiple System Atrophy, MSA)は稀な神経変性疾患で、神経細胞の喪失および膠細胞の増殖を特徴とし、これにα-シヌクレインを豊富に含むオリゴデンドロサイト細胞質内封入体(glial cytoplasmic inclusions, GCIs)を伴います。MSAの臨床症状は、他のパーキンソニズム、例えばパーキンソン病(Parkinson’s Disease, PD)、レビー小体型認知症(Dementia with Lewy Bodies, DLB)および進行性核上性麻痺(Progressive Supranuclear Palsy, PSP...

アルツハイマー病における早期細胞老化の単核トランスクリプトミクスを用いた特徴づけ

アルツハイマー病における早期細胞老化の単核トランスクリプトミクスを用いた特徴づけ

アルツハイマー病における早熟の細胞老化特性の研究:単核トランスクリプトミクスの応用 研究背景と目的 アルツハイマー病(Alzheimer’s disease、略称AD)は最も一般的な高齢者の認知症の一種で、その特徴にはβ-アミロイドタンパク(β-amyloid)の細胞外沈着と細胞内神経原線維変化が含まれます。他の病理学的特徴には小膠細胞の増加、星状膠細胞の増加、ミトコンドリアとリソソーム機能障害、および神経変性が含まれます。老化はADの最大のリスク要因であり、細胞老化と密接に関連しています。細胞老化(cellular senescence)とは、細胞分裂がいわゆる「ヘイフリック限界」に達した後の不可逆的な細胞周期停止状態を指します。しかし、慢性的なストレス(酸化ストレスやミトコンドリア機能障...

APPdupおよびダウン症候群の家族性アルツハイマー病患者における脳アミロイドアンギオパチーに関連するアミロイドβペプチドの特徴

背景紹介 アルツハイマー病(Alzheimer’s disease, AD)は、脳内神経細胞が死滅することを特徴とする加齢関連の神経変性疾患であり、主な病理学的特徴には神経細胞外のβアミロイド斑と神経細胞内の神経原線維変化(Neurofibrillary tangles, NFTs)が含まれます。βアミロイド斑は主に、βアミロイドペプチド(Amyloid beta peptides, Aβ)が凝集したもので構成されています。さらに、Aβペプチドは脳血管壁にも沈着し、脳アミロイドアンギオパチー(Cerebral amyloid angiopathy, CAA)を引き起こす可能性があります。研究では、AD患者の脳内にAβ斑が一般的に見られる一方で、CAAの程度が異なることがわかっています。この論...

実験的脳震とう後の急性軸索病変の程度の性差

科学実験による脳震盪後の急性軸索病理の性差 学術的背景 毎年、世界でおよそ5000万人が脳震盪、または軽度外傷性脳損傷(TBI)に見舞われています。しかし、15%以上の患者に対して、この「軽度」という脳損傷が長期間にわたる神経認知機能障害を引き起こすことがあります。現在の共通理解によれば、脳震盪は脳のネットワーク接続および機能の急性構造および生理的な破壊を引き起こし、特に白質に広がる軸索病理、すなわちびまん性軸索損傷(Diffuse Axonal Injury、DAI)を引き起こすことが分かっています。近年の研究では、脳震盪の主要な病理基質が白質軸索の損傷であることが示されており、男性と女性の間で脳震盪後の病理結果に差異がある可能性があることが報告されています。 男性が緊急治療室に来る脳震盪...

散発性ヒトプリオン病におけるPRNP体細胞および生殖細胞変異の神経病理学的プロファイリング

体細胞および生殖細胞のPRNP変異に関する孤発性ヒトプリオン病の神経病理学的方向性分析 序論 プリオン病(Prion diseases)は、感染性、進行性、致死的な神経変性疾患であり、プリオンタンパク質(PrP)の異常な折り畳みと凝集を特徴とします。プリオンタンパク質はPRNP遺伝子によってコードされ、正常細胞内のプリオンタンパク質(PrPc)は疾患特異的な構造(PrPSc)の基質です。プリオンは異なる哺乳動物間で容易に伝播し、例えば、羊や山羊が罹患する「スクレイピー」、鹿やヘラジカが罹患する慢性消耗病、牛が罹患する狂牛病、そして人間のクール病(Kuru)などが含まれます。プリオン病はその感染性で知られていますが、他の病因も疾患の負担に重要な影響を与えます。 人口100万人あたりの発症率は1...

アルツハイマー病と軽度認知障害における脳アミロイド血管症プロテオームの違い

アルツハイマー病と軽度認知障害における脳アミロイド血管症プロテオームの違い

脳アミロイド血管病(cerebral amyloid angiopathy、CAA)は、β-アミロイドタンパク質(amyloid-beta、Aβ)が脳血管内に堆積することによって引き起こされる疾患です。CAAは高齢者およびほぼすべてのアルツハイマー病(Alzheimer’s disease、AD)患者に一般的に見られるだけでなく、他のAD関連の病理から独立して発生することもあります。CAAの存在とその重症度はAD関連の臨床症状の進行を促進し、正常な高齢被験者においてもより急速な認知衰退と関連しています。CAAの発生は、低酸素や神経障害を直接的に促進するか、またはタウタンパク質病理を促進することによって間接的に認知衰退を引き起こす可能性があります。さらに、CAAは脳出血およびAD免疫治療の主要...

オンラインと対面の交差点における実践的神経情報学教育:Neurohackademyからの教訓

Neurohackademy:オンラインとオフラインを組み合わせた神経情報学の教育 背景紹介 近年、人類神経科学はビッグデータの時代に突入しています。人類コネクトーム計画(Human Connectome Project)、青少年脳認知発達(ABCD)研究などのプロジェクトのおかげで、科学者たちは以前には想像もできなかった規模と範囲のデータセットを取得することが可能となりました。これらのデータセットは基礎および臨床研究において重要な科学的潜在力を持っています。しかし、これらのデータセットは研究者に対して新たな挑戦ももたらしています。データの生成、処理、アクセス、分析、理解などがその一例です。特に大きな課題として、「ビッグデータスキルギャップ」と呼ばれるものがあります。これらのデータセットを活...

乳癌脳転移の解析は、HER2陽性の疾患におけるサイクリン依存性キナーゼ12の構造再配列の集積を明らかにする

脳転移性乳癌におけるCDK12構造再編成の集積現象に関する研究報告 研究背景と目的 乳癌(Breast Cancer, BC)は、中枢神経系(Central Nervous System, CNS)に関連する第二の一般的な固形腫瘍です。脳転移性乳癌(Breast Cancer Brain Metastases, BCBMs)は、転移性乳癌患者にますます一般的になっています。活発な脳転移患者は通常臨床試験から除外され、この分野の臨床研究が遅れを取っています。次世代シーケンシング(Next-Generation Sequencing, NGS)技術の応用により、脳転移癌を特性化し、原発性腫瘍と比較することができ、そのゲノムの差異を明らかにすることができます。さらに、以前の研究ではBCBMsに免疫...