CRISPR依赖筛选在原代造血干细胞中识别出KDM3B作为IDH2和TET2突变基因型的特异性易感性 背景和研究意义 克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）是指由特定突变的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）引发的基因上不同的亚群细胞的异常生长。这种现象在60岁以上的人群中十分普遍，影响了超过20%的人口。CH与急性髓系白血病（AML）的恶性转化风险增加有关，并且还与更高的全因死亡率和各种与年龄相关的疾病（如心血管疾病）相关联。尽管之前的基因研究已经识别出与CH相关的基因突变，但迄今为止在CH中识别治疗靶点的工作还存在挑战。这主要是因为缺乏适用于研究初级造血干细胞（HSPC）的体外平台。在这一研究中，作者利用HSPC和骨髓内皮细胞（B...

这是一篇关于急性髓系白血病(AML)干细胞研究的学术论文报告。该研究发现,针对BCL-2蛋白的venetoclax治疗在对药物敏感和耐药的AML干细胞中会引起不同的线粒体钙信号变化,从而影响其氧化磷酸化代谢和存活。 该研究旨在探索venetoclax治疗在AML干细胞中的作用机制。之前研究发现,venetoclax能够靶向氧化磷酸化代谭敏感的AML干细胞,但耐药细胞的代谢未受影响。BCL-2蛋白已知能调控胞内钙离子动力学,因此作者推测钙信号可能与venetoclax治疗反应性有关。 研究过程: 通过转录组分析,发现耐药AML细胞中钙介导信号通路显著上调。 使用单细胞转录组测序发现,钙介导信号途径在耐药患者的多个细胞亚群(原始、单核、前髓细胞)中均有上调。 测量发现,相比于敏感样本,耐药AML...

对KRAS突变NSCLC的RAS抑制剂的响应和耐受机制 研究背景 随着RAS抑制剂的临床开发，KRAS突变型肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的治疗面临新的转机。然而在临床实践中，病人对RAS抑制剂的长期反应乏力，由于药物耐受性和获得性耐药性的出现，影响了临床疗效。其中，针对RAS蛋白活性状态进行抑制的药物存在着更大的潜力，但相关的耐药机制仍然不明确。这项研究的目的是探索在KRAS突变型NSCLC中，对RAS活性状态的抑制所引起的肿瘤反应机制，以及导致药物耐受性的可能途径。 论文信息 研究团队成员: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge, Teng Zhou 等；所属于德克萨斯大学MD Anderson癌症中心、红杉...

高通量发现MHC I类和II类限制T细胞表位的新型合成细胞回路 研究背景及问题 近年来，抗原发现技术已经取得了显著进展，特别是针对人类T细胞受体（TCRs）在主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）I类限制性识别中的运用。然而，针对MHC II类限制与小鼠TCR活性的研究与技术相对滞后。这种局限性阻碍了多种免疫相关疾病如癌症、传染病和自身免疫疾病的治疗和研究。这篇文章旨在报告一种新型的TCR抗原发现方法，即抗原肽的TCR映射（TCR mapping of Antigenic Peptides, TCR-MAP），以填补这一研究空白。 论文来源 这篇文章由Ayano C. Kohlgruber、Mohammad H. Dezfulian...

在本报告中，我们详细评估了一篇刊登于Nature Human Behaviour杂志的科研论文，标题为《原则性提炼英国生物库表型数据揭示人类变异的潜在结构》。该研究由Caitlin E. Carey、Rebecca Shafee、Robbee Wedow等负责，在线发表时间为XX年XX月XX日，出处为https://doi.org/10.1038/s41562-024-01909-5。 研究背景和意义 随着公共和私人对大规模数据收集和整合的投资，近年来出现了称为生物库的数据仓库，将健康成果与成千上万个个体的生物样品关联起来。生物库包含丰富而详细的从电子健康记录（EHR）、自报调查措施、实验室检验和体力及认知评估中提取的数千个变量。尽管这些庞大的资源现在推动了人类健康和疾病的发现，但数据的广度...

学术背景 RNA选择性剪接（RNA isoforms）在基因表达调控中扮演着至关重要的角色。人类蛋白质编码基因平均含有超过八个RNA选择性剪接，这导致了近四种独特的蛋白质编码序列。传统的短读长测序技术由于其在读数长度上的限制，无法准确地组装和定量RNA选择性剪接，这大大简化了基础生物学的理解。越来越多的研究表明，同一基因体的不同选择性剪接在蛋白水平上具有独特的互作网络。尤其是，有研究表明同一基因体的某些选择性剪接在细胞内可以发挥完全不同甚至相反的功能。例如bcl-x基因，其中bcl-xl具有抗凋亡功能，而bcl-xs则具有促凋亡功能。这样看来，明确个体RNA选择性剪接的功能对于理解疾病机制以及开发新的治疗方法至关重要。 研究来源 本研究由多名来自不同机构的科学家共同完成，其中包括Bernar...

转录组学技术跟踪序列(Tracking-Seq)揭示CRISPR-Cas9介导的基因组编辑的脱靶效应异质性 研究背景 随着基因组编辑技术的飞速发展，CRISPR-Cas9系统因其高效率、易操作而被广泛应用于生物医学研究领域。然而，由于CRISPR-Cas9系统进行DNA编辑时可能产生非靶效应，即在意图编辑以外的基因位点发生切割，因此如何对非靶效应进行全面识别和评估已成为科研中的一项重要课题。之前的研究主要采用细胞游离法等方法检测非靶效应，但这些方法往往存在对特定编辑工具或细胞类型的依赖性、需要大量细胞、假阳性率高以及仅限于体外基因组编辑等局限。鉴于此，开发一种通用的、能够在细胞原位直接检测非靶效应的方法显得十分迫切。另一方面，目前的研究也有所忽视编辑工具的靶向异质性，即不同编辑工具在不同细胞...

研究助力免疫神经炎症治疗的重大突破 背景介绍 类固醇抵抗性是许多炎症性疾病治疗中的重大挑战，特别是自体免疫神经炎症（autoimmune neuroinflammation）。在这些疾病中，TH17 细胞（T helper 17 cells）被广泛认为是导致类固醇抵抗的重要因素；然而，其背后的机制仍未被完全理解。目前的研究集中在实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）动物模型中，该模型被广泛用于研究中枢神经系统（CNS）炎症的免疫病理机制。本文研究的核心问题在于：IL-1β和STAT5信号通路是否是TH17细胞介导的类固醇抵抗的重要机制，并探讨这种机制的治疗意义。 研究来源 这篇论文由William A. Mil...

通过外周克隆删除靶向消耗PD-1表达细胞诱导实现免疫耐受 背景介绍 建立T细胞受体（TCR）库的胸腺负选择是实现自耐受和器官移植后获得性耐受的关键过程。然而，尚不清楚外周克隆性删除的具体机制是否能够诱导移植耐受。本研究旨在探索通过靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）表达的细胞来诱导免疫耐受的可行性与机制。PD-1是一个在T细胞激活和衰竭过程中表现突出的表面受体，其对于慢性感染和肿瘤免疫逃逸有显著的贡献。 在器官移植后，PD-1被认为是反应性T细胞的一个表面标志物，且与同种抗原遭遇后的克隆性扩展有关。本研究旨在通过自备和抗体手段删除PD-1阳性细胞，重新塑造TCR库，并探索其是否能促进小鼠移植模型中的免疫耐受。 来源与作者信息 本文由Jikai Cui、Heng Xu、Jizhang Yu、S...

学术新闻报道: G蛋白偶联受体内吞作用在β-arrestin信号传导中的时空偏向性 研究背景 在细胞表面受体家族中，G蛋白偶联受体（GPCRs）是最大的家族之一，它们在受到配体激活后会与各种信号蛋白相互作用，激发细胞内信号转导。这种激活不仅是平衡的，还可能是选择性的，称之为偏向信号传导（biased signaling）或功能选择性（functional selectivity）。这种现象之所以受到关注，是因为开发出偏向药物可以在避免不良副作用的同时达到治疗效果。例如，血管紧张素II受体1型（AT1R）是研究最多的GPCR之一。其内源性配体血管紧张素II（AngII）是AT1R的全激动剂，但缺少某些芳香族氨基酸的AngII衍生物更倾向于激活β-arrestin通路，而不是G蛋白信号传导。此外...