CRISPR依赖筛选在原代造血干细胞中识别出KDM3B作为IDH2和TET2突变基因型的特异性易感性 背景和研究意义 克隆性造血（Clonal Hematopoiesis, CH）是指由特定突变的造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）引发的基因上不同的亚群细胞的异常生长。这种现象在60岁以上的人群中十分普遍，影响了超过20%的人口。CH与急性髓系白血病（AML）的恶性转化风险增加有关，并且还与更高的全因死亡率和各种与年龄相关的疾病（如心血管疾病）相关联。尽管之前的基因研究已经识别出与CH相关的基因突变，但迄今为止在CH中识别治疗靶点的工作还存在挑战。这主要是因为缺乏适用于研究初级造血干细胞（HSPC）的体外平台。在这一研究中，作者利用HSPC和骨髓内皮细胞（B...
科学论文报告：ENL突变驱动肿瘤发生 本科学论文由Yiman Liu、Qinglan Li、Lele Song等人撰写，主要研究了ENL蛋白突变在肿瘤发生中的作用。此项研究发表于2024年《Cancer Discovery》期刊。 背景 基因表达的精确控制对于正常发育和组织的稳态至关重要。如果这一过程出现偏差，可能导致各种疾病，特别是癌症。近年来，转录凝聚物（transcriptional condensates）的形成机制，在基因调控中的作用受到了广泛关注。这些凝聚物通过多价弱相互作用形成，涉及蛋白质和核酸。然而，这些生物学功能在生理相关的体内环境中的具体功能尚不明确。 急性髓性白血病（AML）和Wilms肿瘤中的ENL蛋白突变被认为能驱动凝聚物的形成和基因的激活。然而，其在肿瘤发生中的作...
胰腺癌中致癌KRAS抑制的耐药机制 背景介绍 胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命性极强的疾病。大多数患者在确诊时已处于晚期，通常在诊断后12个月内死亡，主要原因是治疗选择有限且对标准化疗反应差。KRAS 是这种癌症中最主要的致瘤基因，在超过90%的肿瘤中发生改变。其中KRAS的G12D、G12V和G12R突变最为常见。KRAS 基因突变通常会增加蛋白质在活性GTP结合状态下的稳定性，通过下游效应通路如有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路驱动肿瘤信号传导。先前的研究表明，KRAS基因表达的遗传消除会导致细胞周期停滞和细胞死亡，并在PDAC动物模型中产生强效的肿瘤退缩。因此，KRAS 是PDAC的高优先级治疗靶点。 研究目的及动机 本次研究旨在探讨针对KRAS致...
临床验证无细胞DNA碎片分析方法在提升肺癌早期检测中的应用研究 研究背景 肺癌是全球范围内对男性和女性健康威胁最大的癌症类型之一。美国每年超过12.5万人因肺癌去世，全球范围内则接近180万人。已有研究指出，低剂量计算机断层扫描（LDCT）能显著降低肺癌死亡率，但现实中LDCT的应用非常有限。因此，开发新的、更易为民众所接受的肺癌早期检测方法就显得尤为重要。针对这一需求，研究团队开展了本研究，旨在验证一个基于无细胞DNA（cfDNA）碎片分析的肺癌早期检测方法。 研究来源 该研究由Peter J. Mazzone等人联合多家研究机构完成，研究成果发表在《Cancer Discovery》期刊上。研究团队成员来自美国多个知名医疗和研究机构，如克利夫兰诊所、约翰霍普金斯大学医学院、纽约大学朗格尼...
这是一篇关于急性髓系白血病(AML)干细胞研究的学术论文报告。该研究发现,针对BCL-2蛋白的venetoclax治疗在对药物敏感和耐药的AML干细胞中会引起不同的线粒体钙信号变化,从而影响其氧化磷酸化代谢和存活。 该研究旨在探索venetoclax治疗在AML干细胞中的作用机制。之前研究发现,venetoclax能够靶向氧化磷酸化代谭敏感的AML干细胞,但耐药细胞的代谢未受影响。BCL-2蛋白已知能调控胞内钙离子动力学,因此作者推测钙信号可能与venetoclax治疗反应性有关。 研究过程: 通过转录组分析,发现耐药AML细胞中钙介导信号通路显著上调。 使用单细胞转录组测序发现,钙介导信号途径在耐药患者的多个细胞亚群(原始、单核、前髓细胞)中均有上调。 测量发现,相比于敏感样本,耐药AML...
对KRAS突变NSCLC的RAS抑制剂的响应和耐受机制 研究背景 随着RAS抑制剂的临床开发，KRAS突变型肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的治疗面临新的转机。然而在临床实践中，病人对RAS抑制剂的长期反应乏力，由于药物耐受性和获得性耐药性的出现，影响了临床疗效。其中，针对RAS蛋白活性状态进行抑制的药物存在着更大的潜力，但相关的耐药机制仍然不明确。这项研究的目的是探索在KRAS突变型NSCLC中，对RAS活性状态的抑制所引起的肿瘤反应机制，以及导致药物耐受性的可能途径。 论文信息 研究团队成员: Haniel A. Araujo, Ximo Pechuan-Jorge, Teng Zhou 等；所属于德克萨斯大学MD Anderson癌症中心、红杉...
title: “利用可记录条形码的克隆谱系追踪揭示前列腺癌转移的迁移历史” author: Ryan N. Serio, Armin Scheben, *Billy Lu, *Domenic V. Gargiulo, Lucrezia Patruno, Caroline L. Buckholtz, Ryan J. Chaffee, Megan C. Jibilian, Steven G. Persaud, Stephen J. Staklinski, Rebecca Hassett, Lise M. Brault, Daniele Ramazzotti, Christopher E. Barbieri, Adam C. Siepel, #, Dawid G. Nowak journal: C...
这项研究揭示了一个新的可靶向的癌症亚型,即激活MET酪氨酸激酶域(TKD)的点突变。研究人员在60多万例癌症患者的基因组数据中发现,约0.5%的患者携带MET TKD激活性突变,在多种肿瘤类型中均有分布,其中最常见的是肾细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和黑色素瘤。 通过体外和动物模型研究,他们证实了这些突变的致癌活性,并发现不同突变对MET抑制剂的敏感性存在差异。有趣的是,部分MET TKD突变之前被发现是在MET外显子14缺失(METex14)的NSCLC中获得MET抑制剂耐药后出现的位点突变,但本研究发现这些突变也可以作为原发的致癌驱动事件存在。 在两例携带MET TKD突变(H1094Y和F1200I)且无其他已知驱动基因的转移性NSCLC患者中,研究者观察到他们在接受MET抑制剂e...
铁（铁离子3+）依赖的端粒酶再激活驱动结直肠癌发展 一、研究背景 结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是全球第三大常见癌症，而其发病原因涉及基因和非基因因素。然而，已有研究表明，铁含量过高和遗传性铁超载与CRC的发生有显著关联，但如何通过金属介导的信号通路导致致癌作用仍是个谜。红肉中包含的杂环胺、多环芳烃等已被认为是促癌物，但较少研究解答铁水平升高如何驱动CRC的发生。此外，铁在细胞必需的正常生理功能中扮演关键角色，但铁含量异常可能导致组织损伤和DNA损伤，从而促进癌细胞生长。因此，了解铁在CRC发病中的具体分子机制具有重要意义。 二、研究来源 该研究由来自新加坡科学技术研究局（A*STAR）下属的分子与细胞生物学研究所（Institute of Molecular and...
高通量发现MHC I类和II类限制T细胞表位的新型合成细胞回路 研究背景及问题 近年来，抗原发现技术已经取得了显著进展，特别是针对人类T细胞受体（TCRs）在主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）I类限制性识别中的运用。然而，针对MHC II类限制与小鼠TCR活性的研究与技术相对滞后。这种局限性阻碍了多种免疫相关疾病如癌症、传染病和自身免疫疾病的治疗和研究。这篇文章旨在报告一种新型的TCR抗原发现方法，即抗原肽的TCR映射（TCR mapping of Antigenic Peptides, TCR-MAP），以填补这一研究空白。 论文来源 这篇文章由Ayano C. Kohlgruber、Mohammad H. Dezfulian...