非小细胞肺癌中替代剪接的全景分析揭示新的组织学和人群差异

非小细胞肺癌中可变剪接的全局分析揭示新的组织学和人群差异 学术背景 肺癌是美国最常见的癌症之一,尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)占据了肺癌的大部分病例。其中,肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)是最常见的亚型。尽管在肺癌的分子机制研究方面取得了显著进展,但少数族裔群体(如非洲裔美国人,AA)在肺癌研究中的代表性仍然不足。非洲裔美国男性比欧洲裔美国男性(EA)更容易患上肺癌,且发病率和死亡率更高。这种差异部分归因于医疗资源的获取和治疗决策的不同。 近年来,基因组研究表明,可变剪接(Alternative Splicing, AS)在癌症的发生和发展中起着重要作用。可变剪接是指前体mRNA在剪接过程中产生不同的mRNA异构体,进而影响蛋白质的功能。异常的剪接事件与多种癌症的肿瘤发生密切相...

甲羟戊酸激酶通过损害肿瘤细胞固有干扰素反应抑制微卫星不稳定性结直肠癌的抗肿瘤免疫

甲羟戊酸激酶通过抑制肿瘤细胞固有干扰素反应影响微卫星不稳定性结直肠癌的抗肿瘤免疫 学术背景 免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade, ICB)疗法,尤其是抗PD-1单克隆抗体,已被批准用于治疗微卫星不稳定性结直肠癌(Microsatellite Instability Colorectal Cancer, MSI CRC)。然而,临床研究表明,约一半的MSI CRC患者对单药或双药免疫疗法的反应有限。肿瘤细胞固有的干扰素反应(Interferon Response)在抗肿瘤免疫抵抗和免疫治疗疗效中起着关键作用。干扰素γ(IFN-γ)通过激活JAK1和STAT1信号通路,促进TH1型细胞因子(如CXCL9和CXCL10)的表达,进而招募抗肿瘤免疫细胞并增强其细胞毒...

CBL0137与NKG2A阻断:一种针对MYC过表达三阴性乳腺癌的新型免疫肿瘤联合疗法

学术背景与问题提出 三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer, TNBC)是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型,占所有乳腺癌病例的15-20%。由于其缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达,TNBC对激素治疗和靶向HER2的疗法不敏感,主要依赖化疗。然而,TNBC的复发率和死亡率较高,尤其是年轻女性患者,且常伴随脑、肝、肺和骨的远处转移。因此,开发新的治疗策略以改善TNBC患者的预后成为迫切需求。 MYC原癌基因在超过60%的TNBC中过度表达,直接促进肿瘤细胞增殖,并通过抑制抗肿瘤免疫反应促进肿瘤生长。尽管MYC是一个极具吸引力的治疗靶点,但由于其缺乏药物结合口袋,直接抑制MYC功能一直具有挑战性。因此,研究人员探索了通...

TBX2驱动的信号转换在前列腺癌中导致治疗耐药性

学术背景与问题提出 前列腺癌(Prostate Cancer, PCA)是男性中最常见的恶性肿瘤之一,尤其是在晚期阶段,患者通常接受雄激素剥夺疗法(Androgen Deprivation Therapy, ADT)作为标准治疗。然而,尽管初期治疗有效,患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer, CRPC),导致治疗失败。近年来,第二代雄激素受体信号抑制剂(Androgen Receptor Signaling Inhibitors, ARSIs)如恩杂鲁胺(Enzalutamide)的使用显著提高了患者的生存率,但同时也带来了新的挑战:部分患者对恩杂鲁胺产生耐药性。研究表明,糖皮质激素受体(Glucocorticoid R...

PRMT5调控的DNA修复基因剪接驱动乳腺癌干细胞化疗耐药

PRMT5调控的DNA修复基因剪接驱动乳腺癌干细胞化疗耐药性 学术背景 乳腺癌干细胞(Breast Cancer Stem Cells, BCSCs)是乳腺癌中一个稀有的细胞亚群,具有自我更新、肿瘤起始和转移的能力。尽管BCSCs在肿瘤的发生和发展中起着关键作用,但其对化疗药物和放疗的耐药性机制仍不明确。化疗和放疗通常通过诱导DNA损伤来杀死癌细胞,而BCSCs能够通过增强DNA修复能力来抵抗这些治疗手段。因此,理解BCSCs如何通过DNA修复机制抵抗化疗药物,对于开发新的治疗策略至关重要。 PRMT5(Protein Arginine Methyltransferase 5)是一种精氨酸甲基转移酶,参与多种细胞过程,包括RNA剪接、DNA修复和基因表达调控。PRMT5在多种癌症中表达上调,...

遗传性多发性外生骨疣中FUT7和EXT1新种系突变的鉴定

FUT7和EXT1基因中的新种系突变与遗传性多发性外生骨疣的关联 背景介绍 遗传性多发性外生骨疣(Hereditary Multiple Exostoses, HME)是一种常染色体显性遗传的骨骼疾病,主要表现为多发性软骨帽骨赘(osteochondromas)的形成。这些骨赘通常出现在儿童的长骨、骨盆或肩胛骨等部位,可能导致疼痛、骨骼畸形、神经和血管压迫以及身材矮小。最严重的并发症是骨赘可能恶变为软骨肉瘤,发生率约为3.9%。HME的主要致病基因是EXT1和EXT2,这两个基因编码的糖基转移酶在硫酸肝素(heparan sulfate)的生物合成中起关键作用,而硫酸肝素是软骨细胞分化、骨化和凋亡的重要调节因子。然而,并非所有HME病例都能用EXT1和EXT2的突变解释,这表明其他基因可能也...

线粒体未折叠蛋白反应依赖的β-连环蛋白信号促进神经内分泌前列腺癌

线粒体未折叠蛋白反应依赖的β-catenin信号促进神经内分泌前列腺癌 学术背景 前列腺癌是美国男性中第二常见的癌症,仅次于皮肤癌。尽管目前的治疗方法,如雄激素剥夺疗法(ADT),能够使前列腺癌进入缓解期,但几乎所有病例最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC对雄激素受体(AR)信号通路的抑制剂不再敏感,因此迫切需要开发新的治疗靶点。神经内分泌前列腺癌(NEPC)是CRPC的一种高度侵袭性亚型,通常由ADT治疗诱导产生。NEPC细胞失去了AR表达,转而依赖其他信号通路生存,且具有高度的转移潜力。尽管铂类化疗药物对NEPC初期有效,但患者最终会产生耐药性,导致疾病进展。 线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)是细胞在压力条件下维持线粒体蛋白质稳态的重要机制。然而,UPRmt在前列腺癌...

衰老肺成纤维细胞在特发性肺纤维化中通过分泌外泌体MMP1促进非小细胞肺癌进展

学术背景与问题提出 特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF)是一种与衰老相关的进行性间质性肺疾病,同时也是肺癌的独立危险因素。流行病学研究表明,3%-22%的IPF患者在随访期间会发展为肺癌,且随着时间推移,肺癌的累积发病率逐渐增加,成为这些患者的主要死亡原因之一。IPF合并肺癌(IPF-LC)的侵袭性显著高于散发性肺癌,尤其是非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)是IPF-LC的主要病理类型。然而,目前尚无针对IPF-LC的特定治疗指南,传统的肺癌治疗方法如化疗、放疗、免疫治疗和靶向治疗在临床实践中可能导致IPF急性加重,限制了患者的治疗选择。因此,阐明IPF-LC进展的分子机制对于开发新的治疗靶点至...

肿瘤相关ZNRF3错义突变在内源性水平缺乏显性负性活性

学术背景与论文简介 背景介绍 Wnt/β-catenin 信号通路在多种癌症中失调,尤其是在结直肠癌、子宫内膜癌等肿瘤中。该通路的异常激活通常与肿瘤抑制基因的突变有关,例如 APC、AXIN1/2 和 β-catenin 本身的突变。此外,RNF43 和 ZNRF3 作为 Wnt 受体的负调控因子,通过从细胞膜上移除 Wnt 受体来限制 Wnt 诱导的 β-catenin 信号传导。然而,目前尚不清楚哪些肿瘤相关的 ZNRF3 突变是驱动突变,以及它们通过何种机制促进癌症的发生。因此,本研究旨在系统性地分析肿瘤相关的 ZNRF3 突变,尤其是错义突变和截短突变,以揭示其在癌症中的功能意义。 论文来源 该论文由 Shanshan Li、Jiahui Niu、Ruyi Zhang 等作者共同完成...

Sirt1对胃癌中H19-糖酵解-组蛋白乳酸化正反馈环的脱乳酸化作用

学术背景与问题提出 胃癌(Gastric Cancer, GC)是全球范围内最常见的癌症之一,2020年约有110万例新发病例。尽管早期检测、手术技术和肿瘤学的进步使得胃癌的死亡率有所下降,但晚期或转移性胃癌的治疗仍然面临巨大挑战。近年来,癌症代谢重编程成为癌症治疗的新策略,尤其是糖酵解(glycolysis)在癌细胞中的激活。糖酵解不仅为癌细胞提供能量,还通过产生乳酸(lactate)影响表观遗传修饰,如组蛋白乳酸化(histone lactylation)。组蛋白乳酸化是一种新型的表观遗传修饰,能够通过乳酸调控基因转录,但其在胃癌中的分子机制和临床意义尚不明确。 本研究旨在探讨组蛋白乳酸化在胃癌中的作用,特别是组蛋白H3K18乳酸化(H3K18la)与胃癌预后的关系,并揭示SIRT1(一...