リキウムバルバラムポリサッカライドのICV-STZ誘発アルツハイマー病マウスモデルの認知機能改善に関する研究 研究背景 アルツハイマー病（Alzheimer’s disease, AD）は最も一般的な中枢神経系の神経変性疾患であり、進行性の認知障害、記憶障害、性格変化、感情障害を特徴とする。病理学的には、ADは神経細胞とシナプスの退化、凝集したβアミロイドタンパク質(Aβ)ペプチドによる細胞外プラーク、過剰にリン酸化されたTauタンパク質による細胞内神経原線維変化を特徴とする。既知のAD病理因子に加えて、脳のグルコース/エネルギー代謝とインスリン抵抗性も認知症のリスクを著しく増加させることを示す証拠が増えている。 脳インスリン抵抗性は、インスリン受容体シグナル伝達の不良、脳内インスリンレベル...

遺伝性白質栄養不良の神経分子医学研究—新型arsa遺伝子変異の発見に関する研究報告 研究背景 遺伝性白質栄養不良(Leukodystrophies)は、主に中枢神経系の白質に影響を与える遺伝性疾患の一群です。その範囲は広く、主な原因は様々な遺伝子変異によって引き起こされる酵素欠損です。最も一般的な白質栄養不良の1つはメタクロマティック白質ジストロフィー(Metachromatic Leukodystrophy、MLD)で、これはARSA遺伝子の病原性変異(pathogenic mutations)によって引き起こされるまれなライソゾーム蓄積症です。MLDの臨床症状は重度で、運動障害、精神的問題、時にはてんかんを含みます。発症年齢によって、MLDはさらに3つの臨床型に分類されます：乳児期晩発型...

将来の高度シーケンス診断における品質保証の適用 背景紹介 過去10年間、次世代シーケンシング（Next-Generation Sequencing、NGS）は希少神経疾患（Rare Neurological Diseases、RND）の診断分野で革命的な進歩を遂げました。しかし、技術、解釈、報告の基準が不足しているため、グローバルで一貫性のある高品質な診断を確保することが課題となっています。この問題に対処するため、欧州希少神経疾患リファレンスネットワーク（European Reference Network for Rare Neurological Diseases、ERN-RND）は欧州分子遺伝学品質ネットワーク（European Molecular Genetics Quality N...

次世代シーケンシングに基づく乳がん多遺伝子リスクスコア位置の遺伝子型決定の限界 背景紹介 遺伝性乳がん（Breast Cancer, BC）の予測において、多遺伝子リスクスコア（Polygenic Risk Scores, PRSs）が個人のリスク予測の重要なツールとして、ますます広く適用されています。PRSの計算は、変異対立遺伝子頻度（Allele Frequencies, AFs）を正確に再現し、それによってPRSSの値を正確に予測することに依存しています。しかし、現在、次世代シーケンシング技術（Next-Generation Sequencing, NGS）を使用して多遺伝子リスクスコアの遺伝子型分析を行う際、多くの技術的制限が存在します。本研究の背景は、これらの技術的課題にあり、乳が...

薬物ゲノミクス検査の抗血小板療法への臨床的影響 背景紹介 薬物ゲノミクス（PGx）は、急性冠症候群（ACS）、神経血管問題、および血管疾患の治療に広く使用されているP2Y12阻害剤（抗血小板薬）の使用を変革しています。その中で、クロピドグレル（clopidogrel）は一般的に使用されるP2Y12阻害剤であり、この前駆体薬物は多くの経路を通じて活性代謝物に変換されますが、主にシトクロムP450 2C19（CYP2C19）酵素を介して行われます。しかし、CYP2C19遺伝子に機能喪失（LOF）対立遺伝子を持つ集団では、クロピドグレルの効果が低く、これにより一部の患者は主要な有害心血管イベント（MACE）のリスクが高くなります。 CYP2C19遺伝子型検査によりLOF対立遺伝子を持つ患者を識別し...

ヒトポリメラーゼδの校正欠陥の潜在的効果の発見：POLD1変異を持つ正常細胞および癌細胞の変異解析を通じて 背景紹介 DNAの修復の破壊は、遺伝性がんを引き起こす主要なメカニズムの1つです。POLD1とPOLEのエクソン領域における heterozygous な病原性変異は、エキソヌクレアーゼの校正活性に影響を与え、がん易罹患性症候群を引き起こし、胃腸の多発性ポリープ、大腸がん、子宮内膜がんなどのリスク増加として現れます。現在の一般的な説明では、これらのエキソヌクレアーゼ活性の喪失とがんの発展は、体細胞変異率の増加を通じて関連しているとされています。しかし、この仮説の具体的な検証については依然として議論があり、研究者らはPOLD1変異を持つ家族のメンバーから派生した線維芽細胞クローンと親子間...

臨床遺伝子検査における偶発的所見の評価と報告のフレームワーク 研究背景 現在の臨床実践において、全ゲノムシーケンシング（clinical genome sequencing, CGS）は稀少な遺伝性疾患の診断における重要な手段となりつつあります。しかし、ゲノムシーケンシングでは、検査目的とは無関係な予期せぬ結果である偶発的所見（incidental findings, IFs）がしばしば発生します。IFsの返却を指導する一般的に受け入れられたガイドラインが不足しているため、IFsの報告方針はまちまちで透明性に欠けています。そのため、研究者たちはCGSプロセスで遭遇するIFsの評価と返却を指導するための新しいフレームワークを開発しました。このフレームワークはIFsの臨床的意義と実行可能性に焦点...

Mowat-Wilson症候群のDNAメチル化特性の識別 背景紹介 Mowat-Wilson症候群（MOWS）は、ZEB2遺伝子のヘテロ接合性欠失または機能喪失変異によって引き起こされる稀な神経発達障害です。この遺伝子は神経発達に関与する転写因子をコードしています。MOWSの個体は通常、中度から重度の全体的発達遅延、知的障害、てんかん、および特徴的な顔貌を示します。さらに、低身長、ヒルシュスプルング病、脳および心臓の異常などが見られることもあります。しかし、この症候群の稀少性と表現型の多様性により、新生児期での診断はより困難となっています。この問題に対処するため、研究者たちは新しい診断バイオマーカーを特定することでMOWSの診断プロセスを簡素化することを目指して研究を行いました。 論文の出典...

脳由来エクソソームの環状RNAが血漿中で急性虚血性脳卒中の診断バイオマーカーとして機能する 急性虚血性脳卒中（AIS）、一般的に脳卒中と呼ばれる、は脳への血流が遮断され、組織損傷と神経機能障害を引き起こす深刻な疾患です。早期診断は効果的な介入と管理に不可欠です。なぜなら、タイムリーな治療により患者の予後を大幅に改善できるからです。したがって、AISの早期診断のための新しい方法の開発が急務となっています。多くの研究により、エクソソームに含まれる生物活性分子、特に環状RNA（circRNA）が、様々な疾患の理想的なマーカーとなることが示されています。しかし、エクソソームとそのcircRNAのAISの発症と予後への関与についての研究は少ないのが現状です。そこで本研究では、血漿中の脳由来エクソソーム...

周術期におけるIL8とIL18レベルと術後3ヶ月の大脳基底核萎縮との関連性研究 背景紹介 近年、外科手術後に脳萎縮が加速する可能性があることが、ますます多くの研究で示されています。同時に、全身性炎症と神経変性疾患との関係も注目されています。本研究では、術後のインターロイキン（Interleukin、略してIL）レベルおよび周術期のILレベルの変化が、術後の大脳基底核（Nucleus Basalis Magnocellularis、略してNBM）の萎縮と関連している可能性があると仮定しました。NBMは大脳皮質のアセチルコリンの主要な供給源です。これまでの研究では、手術後に大脳皮質の厚さが減少し、心室が拡大し、海馬の萎縮が加速する可能性があることが観察されていますが、これらの研究では周術期の炎症...