单细胞RNA测序揭示外周血中细胞类型特异性剪接调控与自身免疫及炎症性疾病的关系 背景介绍 近年来，基因组研究的飞速发展带来了对复杂性状遗传基础的更深入认识。然而，对于大多数与复杂疾病相关的基因组关联位点（GWAS loci），它们的功能机制仍未完全解明。这些位点大多位于非编码基因组区域，而非直接编码蛋白质的区域。因此，理解转录后事件，例如选择性剪接（alternative splicing, AS），如何影响基因表达以及复杂疾病的遗传风险，显得至关重要。选择性剪接是调控基因功能和生成基因表达多样性的关键机制，而其在特定细胞类型和遗传背景中的作用目前研究较少。 此外，大规模的单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术为无偏地检测单细胞层面...
解码生物医学图像分析的未来：多模态联合分割、检测和识别的基础模型 背景介绍 在生物医学研究中，图像分析已成为推动生物医学发现的重要工具，能够跨越从亚细胞器到器官层面的多尺度研究。然而，传统的生物医学图像分析方法大多将分割（segmentation）、检测（detection）和识别（recognition）作为独立的任务分别处理，这种割裂式的方法不仅限制了任务间交互的信息共享，也增加了处理复杂多样的生物医学图像数据的难度。 例如，传统的分割方法通常依赖人工指定的边界框（bounding box）来标注感兴趣目标的区域，这对形状不规则或数量庞大的目标（如病理全片图像中的所有细胞）来说是具有挑战性的。此外，忽略目标检测和语义识别（metadata-like semantic informatio...
利用大格式微阵列实现可扩展空间转录组学的新方法：Array-Seq技术的诞生 背景与研究起源 近年来，空间分子分析（spatiomolecular analyses）成为生物医学研究和临床病理学的重要工具，因为它能够研究组织中的细胞和分子空间位置如何影响其功能及其在健康和疾病中的异常变化。但现有的空间转录组学（spatial transcriptomics，ST）技术在多个层面面临制约：设备昂贵、操作复杂、表面积小、不支持大批量样本处理以及与常规组织学染色（如H&E染色）不兼容。这些缺点限制了技术的普及，也增大了其用于基础研究和临床分析的成本和难度。 早期的空间转录组学技术（如Visium平台）通过将空间条形码（spatial barcode）连接到捕获poly-A尾的寡聚核苷酸探针上实现了...
在组织与临床研究中高效扩增核酸靶标信号的新平台：PSABER 研究背景及相关知识 自1960年代Pardue和Gall首次提出原位杂交（In Situ Hybridization，ISH）以来，这项技术因其能够在固定样本中直观地展示核酸靶标的空间分布而受到了广泛的研究和临床应用关注。ISH依赖目标RNA或DNA与补体探针的杂交反应，其结果可通过荧光显微镜或透射光显微镜进行分析。ISH技术广泛用于基因组DNA的定位、人类核型分析、单细胞RNA定量分析，以及核内染色体空间组织的研究。其中，荧光原位杂交技术（Fluorescent In Situ Hybridization，FISH）尤其得益于荧光显微镜的多重标记能力，从而实现了单样本中多种RNA转录物的可视化。 尽管ISH技术不断发展，但信号灵...
单分子动态结构生物学：基于石墨烯的DNA-蛋白相互作用观测技术新突破 背景介绍 DNA与蛋白质之间复杂且精妙的相互作用在诸如DNA复制、转录与修复等基本生物学功能中起到了至关重要的作用。然而，这种交互过程的详细动态机制却往往难以观察，尤其是在分子尺度（纳米级甚至埃级）下的结构变化。传统结构生物学技术，如X射线晶体衍射、核磁共振（NMR）光谱以及电子显微镜，尽管具有高分辨率，但通常需要对样品进行固定或处理，难以在生理相关的条件下捕捉分子运动的动态行为。此外，单分子荧光共振能量转移（smFRET, single-molecule fluorescence resonance energy transfer）技术虽然为动态结构生物学提供了重要的工具，但其受限于只能测量配对的分子间距离，且在分辨率和...
蛋白序列空间的极端压缩与重建：EvoAI的突破性研究 背景介绍 蛋白质的设计和优化已经成为生物技术、医学和合成生物学领域中的核心挑战之一。蛋白质的功能由其序列和结构决定，但这一功能性的序列空间（sequence space）非常复杂且高维，包含极大量的可能性。探索这一领域的关键性问题在于如何有效地解析和压缩这片几乎无穷大的序列空间，进而识别与功能密切相关的特征。以往的方法包括直接进化（directed evolution）、深度突变扫描（deep mutational scanning, DMS）、位点饱和突变（site-saturation mutagenesis）等实验策略，虽为揭示基因型与表型的关系提供了重要的见解，但在序列空间覆盖范围、准确性和高维分析能力方面受到显著限制。而计算方法...
高效齐全的基因组编辑工具：多重敲除筛选的高效校准Prime Editing平台 在基因组编辑领域，Prime Editing技术因其精确性和灵活性受到高度关注。这种方法无需双链断裂（DSBs），可直接在基因组中实现精准的单碱基替换和小型插入或缺失修改。然而，在大规模功能基因组学研究中，Prime Editing的应用面临效率低且不稳定的问题。为应对这一挑战，一项由Princeton University和University of California San Diego等多个研究机构的科研团队合作开展的研究，通过开发一个具有高编辑效率的Prime Editing平台，为解决多重敲除筛选问题带来了突破性进展。这篇题为“A benchmarked, high-efficiency prime ...
基于大语言模型探索基因集合功能发现：GPT-4的表现优异 学术背景 在功能基因组学（functional genomics）领域，基因集合富集分析（gene set enrichment analysis）是理解基因功能及其相关生物学过程的重要方法。然而，当前的富集分析主要依赖于文献整理的基因功能数据库，例如Gene Ontology (GO)等，这些数据库存在一定的局限性：数据不完整且更新速度有限。这导致了许多基因集合无法通过传统工具有效解析，这些未曾被明确标注的基因集合正是潜在产生重要生物学新见解的源泉。 在这种背景下，近年来生成式人工智能（generative artificial intelligence），尤其是诸如GPT-4的“大语言模型”（large language mode...
用于自然行为的多模态神经记录与干扰的开放式平台ONIX 研究背景与意义 近年来，神经科学领域在大规模神经群体记录技术和动物行为研究方面取得了显著进展。然而，这两个需求之间始终存在冲突。为了获得高质量的神经数据，许多研究采用固定头部的实验方法，这限制了动物的自然行为表现。然而，越来越多的研究表明，自然行为中的神经活动与固定实验中的表现显著不同。比如，运动行为会影响某些被认为主要用于感官处理的脑区活动，而学习策略在固定和自由活动状态下也存在明显差异。这些发现表明，要研究复杂的神经功能如社会互动、学习和认知，必须在动物自然行为背景下进行神经记录。 传统记录方法多采用笨重的设备及电缆，不仅对动物的运动造成限制，也难以实现长时间记录或大空间实验。这尤其对小型实验动物（如小鼠）是一个巨大挑战。因此，设计...
克服单粒子冷冻电镜中的优选取向问题：深度学习的创新解法 背景介绍 近年来，单粒子冷冻电子显微镜（Single-Particle Cryo-EM）技术因其能够解析生物大分子在接近天然状态下的原子分辨率结构，已成为结构生物学领域的核心技术。然而，在实际应用中，研究者一直面临一个棘手的技术瓶颈，即“优选取向”（Preferred Orientation）问题。这一问题主要由于生物分子在冷冻电镜网格上分布不均，导致在某些方向上的数据采样不足。这种取向偏差通常是由样品制备过程中分子与空气-水界面（Air-Water Interface, AWI）或支撑膜-水界面的相互作用引起的。 优选取向问题在三维重构中显得尤为突出，因为它带来的各向异性（Anisotropy）会使三维结构受损，甚至失真，具体表现为二...