探讨临床应用的CAR-NKT细胞生成 研究背景 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已获得食品和药物管理局（FDA）的批准，用于治疗B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤。然而，使用自体CAR-T细胞产品存在高成本、制造时间长、患者获取难度大的问题。尤其是对于疾病进展或接受过前期治疗的患者，可能没有足够的或功能正常的T细胞来生产CAR-T细胞。为了开发“现成的”细胞治疗产品，两种方法正在探索：一种是使用常规的αβT细胞，通过删除内源性TCR表达来减少移植物抗宿主病（GVHD）风险，另一种是使用天生具有低GVHD风险的细胞类型，如巨噬细胞、NK细胞和不变自然杀伤T（iNKT或NKT）细胞。 NKT细胞是一种特殊类型的αβT细胞，其特征在于不变的TCRα链和NK标记物共同表达。由于其识别非多态性CD1d分子，...

AAV-SB-CRISPR筛查肿瘤内浸润的原代自然杀伤细胞揭示CAR-NK疗法的遗传性检查点 随着生物技术和基因编辑技术的飞速发展，对于提高自然杀伤（NK）细胞治疗癌症的临床潜力的研究愈发受到关注。尽管在临床治疗中充满潜力，但NK细胞疗法的成功受到多重限制的制约。在《Nature Biotechnology》上发表的一项最新研究中，研究人员基于原代NK细胞执行了一项体内腺相关病毒（AAV）-睡美人（Sleeping Beauty, SB）-CRISPR筛查，针对四种固态肿瘤小鼠模型的肿瘤浸润NK（TINK）细胞展开研究。与此同时，研究人员对TINK细胞进行了单细胞转录组景观的分析，并鉴定出了之前未曾探究的NK细胞亚群和差异表达的TINK基因。 雷鹏、保罗·A·雷瑙尔、贾科莫·斯费鲁扎、罗家杨...

碱基编辑筛选技术在肿瘤免疫治疗T细胞研究中的应用 免疫细胞疗法，如T细胞转移治疗和CAR T细胞疗法，在某些疾病领域成为临床癌症治疗的重要工具。然而，大部分癌症患者无法从细胞疗法中获益，抗性可能是由于癌细胞内在变化（例如B2M丢失、抗原丢失或CD58丢失或下调）或在免疫抑制性肿瘤微环境中细胞产品的调控。本研究通过基础编辑筛选技术，生成了数千种在已知或潜在临床相关基因位点上的变体，探索了这些变体在T细胞生物标志上的影响，提出利用这些变体改善现有和未来的细胞癌症免疫疗法的可能性。 研究背景 该研究由Zachary H. Walsh、Parin Shah、Neeharika Kothapalli、Shivem B. Shah等人共同完成，他们来自不同的科研机构，具有深厚的科研背景和专业能力。本项研...

选择性基因驱动器编程肿瘤进化以主动对抗药物耐药性 随着肿瘤的发展，针对癌症的靶向疗法通常会因药物抵抗性的进化而失败。本研究展现了一种可重复操纵肿瘤进化以设计治疗机会的方式，即使在遗传异质性预先存在的情况下。我们开发了一种选择性基因驱动器系统，可以稳定地引入到癌细胞中，由两个基因（或开关）组成，将可诱导的适应性优势与共享的适应性成本相耦合。利用随机模型的进化动力学，我们确定了选择性基因驱动器的设计准则，并建造了可以利用多个已批准的酪氨酸激酶抑制剂选择性压力的原型，并采用了多种治疗机制，如前药催化和免疫活性诱导。我们证明选择性基因驱动器能在体外消除多种形式的遗传抗性。最终，我们展示了在小鼠实体瘤模型中，模型引导的开关激活可以有效针对预先存在的抗性。这些结果为进化引导的抗癌治疗确立了选择性基因驱动...

用于研究肿瘤微环境复杂性的长期化模型：患者来源的迷你结肠 背景介绍： 肿瘤与其周围微环境的相互作用对癌症的发展和治疗具有深远的影响。然而，现有的体外肿瘤模型缺乏捕捉这些复杂交互作用的能力。为解决这一问题，该研究创新性地开发了一种基于患者特定癌细胞和其微环境的迷你结肠模型，为癌症治疗提供了一个新的实验平台。 研究团队与出版信息： 这项研究由L. Francisco Lorenzo-Martin等人领导，来自瑞士洛桑联邦理工学院(EPFL)干细胞生物工程实验室等多个科研机构共同完成。研究成果发表在《自然-生物技术》(Nature Biotechnology)上。 研究流程： 研究目的与设计：为了克服现有模型的局限性，本研究旨在开发一种能够长期稳定模型化肿瘤与微环境复杂性的系统。研究聚焦于结直肠癌...

基于群体资源的单样本肿瘤亚克隆重构算法 背景介绍 癌症的进化过程和肿瘤的基因异质性是现代肿瘤学研究的重要领域。肿瘤从正常细胞进化而来，通过获得体细胞突变逐步发展。这些突变受细胞染色质结构和内源性及外源性诱变压力的影响，以概率的方式发生。如果特定的突变为细胞提供了选择优势，其后代细胞可以在其局部环境中扩展。经过多年的积累，最终形成带有多种癌症标志的细胞群体，即克隆。不同的肿瘤细胞亚群（亚克隆）可以通过漂移或选择压力在整个细胞群体中出现。这种进化特征对临床具有重要意义，基因异质性与较差的预后、更多的突变和耐药性有关。因此，理解和量化肿瘤的进化过程对于癌症治疗和预后评估至关重要。 肿瘤亚克隆重构是一种常见的方法，通过利用体细胞单核苷酸变异（SNVs）和拷贝数异常（CNAs）的等位基因频率来量化肿瘤...

核苷碱基加成物结合MR1并刺激MR1限制性T细胞 摘要 本文概述了Vacchini等人关于MR1限制性T细胞（MR1T细胞）的最新研究成果，该研究发现了核糖核酸碱基加成物作为MR1T细胞抗原的存在，并揭示了它们在肿瘤细胞中的代谢路径和生理功能。研究成果对于理解MR1T细胞在生理和病理条件下的作用及其治疗潜力具有重要意义。 研究背景 MR1T细胞是一种新发现的T细胞亚群，它们能够识别由MR1分子呈递的自体抗原，而不依赖于微生物感染。当前，MR1T细胞的自体抗原性质尚未明确，这阻碍了我们对其生理作用和治疗潜力的理解。本研究通过结合基因、药理学和生化方法，揭示了MR1T细胞如何监测目标细胞中的代谢变化，为MR1T细胞的功能性研究提供了重要线索。 论文信息 本研究发表于2024年5月10日的《Sci...

TREM2缺陷重塑肠道巨噬细胞与微生物群 以增强抗PD-1肿瘤免疫治疗 华盛顿大学医学院的研究团队，由Blanda Di Luccia等多名科学家领衔，日前在《Science Immunology》杂志上发表了一项研究论文，揭示了肠道微生物群及肿瘤相关巨噬细胞如何影响抗PD-1免疫检查点阻断治疗的研究成果。研究证实，通过阻断或删除巨噬细胞上的触发性受体TREM2，能够增强机体抗肿瘤T细胞应答，并揭示了TREM2缺陷小鼠在抗PD-1治疗后，肠道巨噬细胞向促炎状态的转变，及肠道微生物群中鲁米诺考古菌（Ruminococcus gnavus）的扩展。 研究背景 免疫检查点抑制剂（CPIs）通过阻断PD-1、PD-L1和CTLA-4等蛋白质已在治疗多种癌症中取得成功，但尚有相当数量的患者未能持久响应...

免疫球蛋白超家族配体 B7H6 使 T 细胞反应受 NK 细胞监视 背景介绍 在免疫学领域中，理解调控 T 细胞免疫的机制对于开发针对 T 细胞功能失调相关疾病（如自身免疫性疾病、慢性感染和癌症）的有效疗法至关重要。T 细胞在病毒感染、肿瘤和自身免疫中介导特异性免疫反应，并在抗原识别后经历严格调控的扩增和持久性。抑制性免疫细胞（如 T 调节细胞和某些髓系细胞）可以上调检查点分子或抑制性细胞因子，从而减弱 T 细胞反应以维持体内稳态和自我耐受。然而，T 细胞激活的失调会导致 T 细胞驱动的自身免疫或对肿瘤的无效免疫反应。 研究来源 这篇研究文章由 Michael Kilian、Mirco J. Friedrich、Kevin Hai-Ning Lu 等多位研究人员共同撰写，他们分别来自德国癌症...

免疫检查点抑制剂（ICIs，也称为免疫检查点阻断剂）是近年来在癌症免疫治疗中取得重大突破的一类药物。这类药物主要通过阻断程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），从而激活抗肿瘤T细胞反应。然而，现有的ICIs疗法的总体响应率仍然较低，因此迫切需要寻找新的免疫检查点作为治疗靶点。最近的研究已确立了“干细胞样”肿瘤特异性CD8+ T细胞在响应ICIs疗法中的重要作用，这些细胞通过退出静息状态并经历增殖爆发来发挥功能。但维持这些“干细胞样”T细胞静息状态的机制尚不明确，可能是当前免疫疗法临床抗性的潜在原因。 V-Domain Ig Suppressor Of T Cell Activation（俗称VISTA）是一种B7家族的免疫检查点蛋白，被认为是下一代免疫疗法...